Імунопатогенез герпесу

Вивчення патогенезу вірусних інфекцій, у тому числі герпесу, показало, що можуть бути різні форми взаємодії вірусу з організмом господаря в залежності від тривалості перебування збудника в останньому. По-перше, через нетривалу присутність вірусу в організмі інфекційний процес може протікати або в гострій (короткий інкубаційний період з подальшим розвитком характерних симптомів), або в іннаппарантній (безсимптомній) формі. Другий тип взаємодії обумовлений тривалою персистенцією вірусу в організмі і проявляється трьома основними формами інфекції: латентною (безсимптомна персистенція збудника, при якій порушується повний цикл репродукції вірусу і він знаходиться в клітинах господаря у вигляді субвірусних структур; вважають, що може відбуватися репродукція зрілого вірусу виділенням його в зовнішнє середовище) (Зуєв Ст А., 1988) або хронічною (персистенція вірусу маніфестується клінічною симптоматикою захворювання протягом тривалого часу). Можливий розвиток повільної вірусної інфекції, яка характеризується тривалим (місяці та роки) інкубаційним періодом з наступним повільним прогредієнтним перебігом, з розвитком тяжких клінічних симптомів та смерті хворого. У цьому необхідно пам'ятати, що форми з короткочасним і тривалим (персистенція) перебуванням вірусу в організмі нерідко пов'язані між собою — одна форма інфекції перетворюється на іншу (Зуєв У. А., 1988).

Репродукція герпесвірусів у чутливих клітинах – складний процес, що протікає за участю багатьох віріонних, клітинних, вірусіндукованих та вірусмодифікованих ензимів. На поверхні віріону представлено 11 білків, 10 з яких глікозильовані (gB-gM). Глікопротеїни gB, gD та gE взаємодіють з молекулами рецепторів на зовнішній мембраніклітин-мішеней. Після злиття вірусної та клітинної мембран у цитоплазму вивільняються білки тегументу, що містяться між зовнішньою вірусною оболонкою та капсидом. Один з них, VHS, пригнічує трансляцію клітинних білків, інший ot-TNF проникає в ядро і ініціює транскрипцію ранніх (а) генів ВПГ. Капсиди транспортуються до ядерних порів, де вірусна ДНК (вДНК) вивільняється з капсидів, проникає в ядро і замикається в кільце. Білки – продукти трансляції а-генів ВПГ – проникають назад у ядро та індукують синтез білків Р-генів (віукраінспецифічна ДНК-полімераза та тимідинкіназа, необхідні для біосинтезу ДНК ВПГ). На цій стадії хроматин деградує та розподіляється вздовж внутрішньої поверхні ядерної мембрани. Ядерця розпадаються: у-цикл реплікації призводить до синтезу структурних білків віріонів (грають важливу роль в імунопатогенезі ГІ) та утворенню порожніх капсидів, в які упаковується вДНК. Такі капсиди покриваються рецепторним білком. Вірусні глікопротеїни та білки тегументу накопичуються в клітині та утворюють «випинання» на клітинних мембранах. Капсиди, що містять ДНК та додаткові білки, прикріплюються до «випинання» і покриваються оболонкою. Віріони, що сформувалися, акумулюються в ендоплазматичні ретикулуми і транспортуються в позаклітинний простір (Mettenleiter Т. С, 2002).

Основними етапами розвитку герпетичної інфекції є: первинна інфекція шкіри та слизових, «колонізація» та гостра інфекція гангліїв з подальшим встановленням латентності, коли тільки вірусна ДНК, що знаходиться в ядрах нейронів, свідчить про наявність інфекції. Після закінчення гострої фази інфекції вільний вірус простого герпесу (ВПГ) більше не виявляється у чутливому ганглії. Механізми, що визначають перехід із гострої фази інфекції, коли вірусне вдається виявити в гомогенатах ганглія, доки не з'ясовано. Цей перехід паралельний розвитку імунних факторів: імунна реакція господаря зменшує розмноження вірусу в шкірі, знімає сигнал і клітини ганглія стають непермісивними – встановлюється латентна інфекція.

Виявлення вірусу герпесу в гангліях людей, які перенесли у минулому інфекцію ВПГ, говорить про реактивацію інфекції, яка може протікати як безсимптомно, так і з розвитком уражень слизових та шкіри.

У людей безсимптомний перебіг, як і клінічно виражений рецидив, спостерігається після мікронейрохірургічного втручання на трійчастому нерві. Реактивація ВПГ часто зустрічається в осіб, які отримують імунодепресанти (такі як циклофосфамід), наприклад, після трансплантації органів або при УФ-опроміненні. Активізуючий ефект перерахованих та інших чинників нерозривно пов'язані з порушенням вмісту у клітині циклоаденозинмонофосфата (цАМФ), роль якого велика у реалізації різноманітних внутрішньоклітинних процесів. В інфікованій клітині ВПГ різко знижується кількість цАМФ. Порушення рівноваги між клітиною та ВПГ під впливом провокуючих факторів призводить до посилення реплікації вірусу, що клінічно проявляється загостренням (Ярославський В. К. та ін., 1996).

Відомі дві альтернативні теорії (гіпотези), запропоновані пояснення механізмів персистенції простого герпесу, які допускають розвиток рецидивів з урахуванням статичного чи динамічного стану вірусу. Відповідно до статичної гіпотезі, вірус герпесу знаходиться в клітинах паравертебрального сенсорного ганглія в інтегрованому або вільному непродуктивному стані. Під впливом «пускового фактора» вірус активується та переміщається з ганглію за аксоном периферичного нерва в епітеліальні клітини, дереплікується. Передбачається, що цьому багато в чому сприяють сприйнятливість клітин та ослаблення імунологічного контролю.

Динамічна гіпотеза передбачає постійну реплікацію та викид із ганглія вірусу герпесу. Досягаючи нерва шкіри, ВПГ викликають мікрофокуси інфекції, стримувані механізмами захисту, що попереджає рецидиви чи послаблює їх прояви. На розвиток рецидивів впливає стан місцевого імунітету, пригнічення якого сприяє реплікації вірусу, який досяг шкіри.

Велика кількість експериментальних досліджень на тваринах допомагає вивчити різні сторони прояву герпетичної інфекції. Первинне інфікування ВПГ викликає латентну інфекцію спинальних та церебральних гангліїв, куди вірус потрапляє з вхідних воріт інфекції ендоневрально, периневрально, інтрааксонально або шванівськими клітинами. Крім нейрогенного шляху поширення герпетичної інфекції, велике значення має гематогенний шлях її поширення в результаті вираженого еритропізму ВПГ, внаслідок якого відбувається зараження нових клітин. Крім того, ВПГ тісно взаємодіє з лейкоцитами та навіть тромбоцитами. При цьому спостерігаються грубі пошкодження хромосом та великі скупчення антигену ВПГ у лейкоцитах.

Становлення латентної інфекції пов'язане зі структурними змінами вірусного генома. Це принципово важливе положення було встановлено методами рестрикційного аналізу та блот-гібридизації з міченими 32Р вірусними ДНК при порівнянні віріонної ДНК еталонного ВПГ-1. Важливу роль патогенезі ГІ грає виведення ВПГ зі слиною, сечею, калом. Явище вірусурії встановлено ще 1937 року Л. А. Зільбером.

Патогенез ЦМВІ не цілком з'ясований. Джерелом інфекції є людина, яка може інфікуватися ЦМВ урізні терміни життя. Показано, що ЦМВ вражає клітини різних органів та систем, тривало персистує в організмі та періодично виділяється у зовнішнє середовище. Механізм розвитку ЦМВІ залежить від багатьох факторів, зокрема, мають значення шляхи зараження, індивідуальні (генетичні) особливості макроорганізму, стан імунної системи в момент інфікування. Інфекційний процес при цитомегалії реалізується у вигляді безсимптомної латентної інфекції, або клінічно маніфестної локалізованої або генералізованої формою.

Вхідними воротами для ЦМВ в анте- та інтранатальному періоді можуть бути пошкодження плаценти, плодових оболонок та зовнішніх покривів плода, дихальні шляхи та травний тракт. Під час фази вірусемії за відсутності антитіл у матері (а отже, і у плода) передача вірусу плоду здійснюється значно легше, ніж в імунному організмі раніше (до настання вагітності) інфікованої жінки.

ЦМВ, що проник у кров, репродукується в лейкоцитах і в клітинах моноцитарно-макрофагальної системи (ММС) або персистує в лімфоїдних органах. Встановлено, що вірус, що проник у клітини ММС, може викликати в них абортивну інфекцію, що супроводжується експресією вірусних антигенів раннього типу і подальшою блокадою пізніх стадій реплікації збудника.

У відповідь використання ЦМВ розвивається імунна перебудова макроорганізму. Перехід латентної ЦМВІ до клінічно виражених форм зазвичай провокується будь-якими патогенетичними («послаблюючими») факторами - наприклад, застосуванням кортикостероїдів, інтеркурентними захворюваннями, призначенням цитостатиків та інших імунодепресантів. Віріони ЦМВ адсорбуються на клітинних мембранах і проникають у цитоплазму шляхом піноцитозу або віропексису, індукуючи цитомегалічний метаморфоз клітин.Особливо високою чутливістю до ЦМВ, як зазначалося, мають клітини епітелію дрібних проток слинних залоз, переважно привушних.

В останні роки з'явилися переконливі докази на користь того, що за хронічних вірусних інфекцій може формуватися довічна імуносупресія. Це насамперед відноситься до хворих на СНІД, які в більшості випадків гинуть від вторинних інфекцій, що розвиваються на тлі ВІЛ-індукованого імунологічного дефекту. Очевидно, список вірусів, що визначають тривалу імуносупресію, буде збільшуватися, і насамперед за рахунок збудників, які мають здатність довго персистувати в клітинах імунної системи. Повною мірою сказане відноситься до вірусів простого герпесу та цитомегалії. Імунопатологічні реакції при ЦМВІ дуже різноманітні і багато в чому визначають перебіг та результат інфекції.

При оперізуючому герпесі (ОГ) інфікування вірусом реалізується повітряно-краплинним шляхом. Проникнення вірусу здійснюється шляхом його прикріплення до рецепторів плазматичної мембрани клітини господаря. В результаті злиття з мембраною клітини вірусу ОГ його оболонка та вбудовані в неї білки стають частиною клітинної мембрани, а капсид, що містить генетичний матеріал, звільняється та проникає у цитоплазму, потім переміщається в ядро. За хвилину до клітини проникає близько 3000 вірусних частинок.

Розмноження вірусів простого та оперізувального герпесу відбувається в поліморфноядерних лейкоцитах та моноцитах. Зв'язок з лейкоцитами забезпечує вірусу захист від факторів гуморального імунітету та створює реальні передумови для подальшої дисемінації (Баринський І. Ф. та ін., 1986). Вірус ОГ (Вог) виявляється також і в еритроцитах, у яких утворюються включення.

Реакції цитокінів навірусні інфекції

Ранні цитокінові реакції (РЦР) на вірусні інфекції лежать в основі природного імунітету (Єршов Ф. І., Кисельов О. І., 2005). Класичним прикладом РЦР є вироблення інтерферонів (ІФН) відразу після інфікування клітин. Початок внутрішньоклітинної репродукції вірусів супроводжується не тільки утворенням ІФН, а й подальшим руйнуванням вірусних геномних РНК та мРНК, пов'язаних з дією 2'-5'-олігоаденілсинтетази, що призводить до активації ендонуклеази (RNA-аза L). Активована протеїнкіназа фосфорилює а-субодиницю фактора ініціації трансляції elF-2, після чого блокується синтез вірусних білків. Внаслідок цього відбувається придушення репродукції широкого спектру ДНК-і РНК-вірусів в результаті прямої внутрішньоклітинної антивірусної дії. РЦР розвиваються послідовно з урахуванням етапів вірусного інфікування клітин.

РЛР на 1-му етапі вірусного інфікування. а/b-ІФН (ІФН 1-го типу) активують природні кілери (ЕК) та цитотоксичні Т-лімфоцити (ЦТЛ). Внаслідок цього на 1-му етапі вірусного інфікування локально (у вхідних воротах інфекції) відбуваються взаємопов'язані події:

внутрішньоклітинна інгібіція ІФН репродукції вірусів;
видалення за допомогою ЕК та ЦТЛ інфікованого матеріалу;
захист незаражених клітин знову синтезованим ІФН

РЛР на 2-му етапі вірусного інфікування. У частині випадків буває достатньо цих місцевих реакцій для запобігання подальшому розвитку інфекції (Вершиніна М. Ю. та ін., 2002). Однак при масивному зараженні, зниженій імунобіологічній резистентності, ІФН-дефіциті, дії інших несприятливих факторів (екологія, стреси, хронічні захворювання та ін.) розвивається гостра або хронічна інфекція, що супроводжуєтьсяпродукцією каскаду ранніх цитокінів, активацією CD4+ та CD8+ Т-лімфоцитів з подальшим розвитком Т- та В-опосередкованої імунної відповіді. При цьому крім а/b-ІФН синтезуються інші ранні цитокіни - ФНП та у-ІФН (ІФН 2-го типу), утворюються ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-15, ІЛ-18, а також трансформуючий фактор зростання (ТФР). При можливій варіабельності РЦР з урахуванням виду вірусів незмінно синтезуються а/b-ІФН, що сприймається як характерна ознака вірусного інфікування (Biron С. А., 2001).

Слід зазначити, що а/b-ІФН дають низку т.з. непротивірусних ефектів: лейкопенію, лімфаденопатію, міграцію клітин, що містять ядро, з червоної пульпи в білу пульпу селезінки, тобто відбувається перерозподіл клітин для подальших імунорегуляторних ефектів. Зазначені вище цитокіни продукуються моноцитами/макрофагами, ЕК, поліморфноядерними лейкоцитами, клітинами різних органів та тканин (табл. 3).

Таблиця 3. Ранні цитокіни, що формуються у відповідь на вірусне інфікування (Єршов Ф. І., Кисельов О. І., 2005)