Інноваційний НПЗП з гастропротекторними властивостями у ревматологічнійпрактиці, Ревматологічний
Резюме.Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) відносяться до найбільш поширених та затребуваних лікарських засобів. Комбінація клінічних ефектів – протизапального, знеболювального та жарознижувального – диференціює їх від суто анальгетичних засобів (парацетамол та опіоїди). НПЗП - основний засіб симптоматичної терапії при ревматичних захворюваннях, їх застосування дозволяє зменшити вираженість найбільш неприємних проявів хвороби та покращити якість життя пацієнтів.
У зоні ризику
Нині загальновідома як безсумнівна користь нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у лікуванні болю і запалення, а й негативний вплив цих препаратів насамперед слизову оболонку (СО) шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) [6, 21]. Створення нестероїдних протизапальних засобів, селективних до циклооксигенази (ЦОГ)-2, не вирішило повністю проблему гастробезпеки, проте порушило питання про кардіобезпеку високоселективних ЦОГ-2 інгібіторів — коксібів [3, 7]. На даний момент встановлено, що ураження ШКТ при прийомі нестероїдних протизапальних засобів опосередковані двома основними механізмами: фізико-хімічним порушенням бар'єрної функції слизової оболонки шлунка (СОЖ) та системним порушенням захисту СОЖ внаслідок інгібування активності ЦОГ-1 у СО ШКТ. Відповідно до загальновизнаної концепції, системні побічні ефекти НПЗП пов'язані з блокадою ферменту ЦОГ-1, що забезпечує синтез гастропротекторних простагландинів Е2 та I2 з арахідонової кислоти, що веде до ерозивно-виразкових уражень СО, а часом і таких , як кровотеча та перфорація [20]. Зниження інтенсивності вироблення слизу та бікарбонату, порушеннякровотоку у СО та збільшення секреції кислоти є основними наслідками НПЗП-індукованого дефіциту простагландинів [6]. Зазначено, що в області шлунка та кишечника зосереджено значну кількість рецепторів простагландинів. Також продемонстровано додаткові механізми розвитку уражень: порушення процесу окисного фосфорилювання (розрив ланцюга перенесення електронів), зниження інтенсивності проліферації клітин СО та реплікації ДНК, активація нейтрофілів [16]. Розвиток несприятливих ефектів, особливо на тлі тривалого лікування нестероїдних протизапальних засобів, може відзначатися у всіх відділах шлунково-кишкового тракту: прийом цієї групи препаратів (включаючи низькі дози ацетилсаліцилової кислоти) суттєво (приблизно у 2 рази) збільшує ймовірність розвитку пептичного езофагіту з ризиком утворення виразок, кровотечі або формування стрик [8].
Ще одна мета НПЗП
В останні роки особливої актуальності набуває також проблема НПЗП-індукованих уражень кишечника: рівень смертності внаслідок кровотеч із нижніх відділів травного тракту внаслідок прийому НПЗП досягає 5,3%. З урахуванням затребуваності даних препаратів частота уражень кишечнику лише зростатиме. Механізми асоційованого з нестероїдними протизапальними засобами пошкодження кишечника відрізняються від таких у верхніх відділах ШКТ. Вони включають пряме ураження СО (особливо актуальне при використанні кишково-розчинних форм препаратів), пошкодження мітохондрій, порушення взаємодії (зв'язків) між ентероцитами, що призводить до підвищення проникності СО кишечника для потенційних патогенних факторів (бактерій та їх токсинів, жовчних кислот), а також нейтрофільну активацію. Негативний вплив нестероїдних протизапальних засобів на ентероцити визначається зниженням синтезу простагландинів та простацикліну, блокадоюферментних систем мітохондрій, порушенням мікроциркуляції внаслідок блокади NO-синтетази та ін.
У пошуках оптимального захисту
Основним питанням застосування НПЗП стала можливість удосконалення цих препаратів із збереженням їх плюсів та мінімізацією ризику розвитку побічних ефектів з боку ШКТ [2]. У таблиці систематизовано підходи до створення гастробезпечних препаратів з урахуванням їх переваг та недоліків. Загальновизнаною стратегією профілактики нестероїдних протизапальних засобів-гастропатій є поєднане застосування нестероїдних протизапальних засобів з ІПП. ІПП суттєво перевищують ефективність блокатори Н2-рецепторів гістаміну при виразках шлунка (саме ця локалізація уражень типова для НПЗП-гастропатії), порівняно з мізопростолом значно краще переносяться пацієнтами і мають більш зручний режим дозування [4]. Для досягнення антисекреторного ефекту зазвичай потрібна невелика доза препарату. Застосовують будь-який ІПП у стандартному дозуванні (наприклад, омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг), прийом здійснюється одноразово вранці за 30-60 хв до їди. Комбінація НПЗП + блокатор Н2-рецепторів гістаміну щодо ефективності профілактики НПЗП-індукованих ушкоджень СО ШКТ значно поступається комбінації НПЗП + ІПП та практично не застосовується у клінічній практиці. Разом
з тим спроби розробити нові, покращені препарати з групи НПЗП поки що не призвели до революційних результатів [5]. Наприклад, не набув популярності препарат лікофенол — комбінований інгібітор ЦОГ-2 та ЛОГ. Хоча передбачалося, що подвійний механізм протизапальної дії – поєднана блокада ЦОГ та ЛОГ мінімізуватиме ризик розвитку НПЗП-індукованої гастропатії [17]. Ще однимнапрямом для підвищення профілю безпеки є розробка NO-донорних (або NO-вивільняючих) НПЗП (NO-НПЗП), відомих в англомовній літературі як донори, що інгібують ЦОГ NO — cyclooxygenase inhibiting NO-donating drugs (CINODs) [9]. Вони є похідними звичайних нестероїдних протизапальних засобів, які були змінені шляхом додавання до них молекули NO.
Сучасні підходи до гастропротекції при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (за Каратеєвим А.Є., 2014 [3])
| Селективні інгібітори ЦОГ-2 | Відсутність впливу на ЦОГ-1 не пригнічує синтез простагландинів у СОЖ (целекоксиб, еторикоксиб). | Достовірне зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень | Не повністю запобігає ризику шлунково-кишкових ускладнень. Підвищує ризик кардіоваскулярних ускладнень |
| Комбінація НПЗП + мізопростол | Мізопростол - гастропротектор, аналог простагландину | Достовірне зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень | Погана переносимість (діарея) |
| Амтолметин гуацил (АМГ) | Препарат із комплексом гастропротекторних властивостей, які підвищують концентрацію N0 у СО ШКТ | Достовірне зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень | Недостатня кількість великих рандомізованих клінічних випробувань щодо безпеки |
| Комбінація НПЗП + інгібітори протонної помпи (ІПП) | ІПП - антисекреторний засіб, гастропротектор | Достовірне зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень | Чи не знижує ризик розвитку НПЗП-ентеропатії. Побічні ефекти, пов'язані з тривалим прийомом ІПП |
| Комбінація НПЗП + блокатори Н2-рецепторівгістаміну | Фамотидин - антисекреторний засіб, гастропротектор | Достовірне зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень | Чи не знижує ризик розвитку НПЗП-ентеропатії. Поступається з безпеки комбінації НПЗП + ІПП |
| Інгібітори ЦОГ-2/ліпоксигенази (ЛОГ)-2 (лікофенол) | Зниження синтезу лейкотрієнів у СО | Зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень; базисна дія при остеоартриті | Недостатньо вивчено |
| CINOD – донори N0 (наприклад напроксиноїд) | Містять N0-групу, гастропротекція | Зниження частоти шлунково-кишкових та кардіоваскулярних ускладнень | Гастропротекторний ефект не доведений |
Сучасна гастропротекція
Ефекти NO та механізм дії за участю капсаїцинових рецепторів лягли в основу створення ще одного NO-асоційованого НПЗП – амтолметину гуацилу (АМГ) [1]. Даний препарат отримано групою італійських вчених за допомогою комбінованої методики хімічного синтезу в результаті відновлення толметину амінокислотою (гліцином) та гваяколом з приєднанням ванілінової групи (на відміну від напроксиноїду, коли до напроксена була додана молекула NO). Наявність ванілінової групи в молекулі АМГ призвела до суттєвої зміни фармакологічних властивостей та гастропротекторної активності. Завдяки ваніліновій групі в молекулі АМГ зв'язується з рецепторами капсаїцину і викликає вивільнення білка CGRP (calcitonin gene related peptide - пептид, споріднений кальцитоніну) з подальшим локальним збільшенням вироблення оксиду азоту (NO), що компенсує ефект дефіциту простаглінів з ЦГР. У клінічній лікарні «Феофанія» Державного управління справами вже накопичено певний досвідзастосування препарату АМГ (Найзілат, виробництва компанії "Др. Реддіс"). Унікальний механізм захисту шлунка, хороша переносимість при тривалих курсах терапії, а також висока ефективність дозволяють розглядати АМГ (Найзилат) як НПЗП вибору у пацієнтів із супутньою гастроентерологічною та іншою соматичною патологією.
У пошуках ідеального НПЗП із гастропротекторними властивостями
Італійський прорив
Вищеописані ефекти NO та механізм дії за участю капсаїцинових рецепторів лягли в основу створення ще одного NO-асоційованого НПЗП – АМГ. Даний препарат отримано групою італійських вчених за допомогою комбінованої методики хімічного синтезу в результаті відновлення толметину амінокислотою (гліцином) та гваяколом з приєднанням ванілінової групи (на відміну від напроксиноїду, коли до напроксена була додана молекула NO). Наявність ванілінової групи в молекулі АМГ призвела до суттєвої зміни фармакологічних властивостей та появи гастропротекторної активності. Завдяки ваніліновій групі АМГ зв'язується з рецепторами капсаїцину і викликає вивільнення білка CGRP (calcitonin gene related peptide - білок, пов'язаний з геном кальцитоніну) з подальшим локальним збільшенням вироблення college essays writing services NO, що компенсує ефект дефіциту 1 Активація рецепторів капсаїцину відбувається при прямому контакті молекул цієї лікарської речовини з СОЖ, тому максимальний прояв даного ефекту спостерігається при прийомі АМГ натще. Є дані, що АМГ посилює синтез CGRP, пригнічує перекисне окислення ліпідів, активує супероксиддисмутазу в СОЖ, що призводить до зниження секреції соляної кислоти, нормалізації бікарбонатної функції та прискорення репараціїепітеліоцитів.
Наукове підтвердження
В експериментальних дослідженнях на лабораторних тваринах продемонстровано, що АМГ не тільки не пошкоджує СОЖ, але й справді виявляє гастропротекторний ефект, який поширюється як на шлунок, так і на кишківник. Гастропротекція спостерігається й у людини — АМГ захищає СОЖ від поразки етанолом, причому ефективність АМГ можна порівняти з такої мизопростола. В експерименті також продемонстровані виражені антиоксидантні властивості АМГ та гастропротекторний ефект щодо ушкоджуючої дії інших нестероїдних протизапальних засобів та етанолу. Експериментальні дані повністю підтверджені у клінічних випробуваннях. Виконано метааналіз 18 рандомізованих клінічних випробувань щодо переносимості нестероїдних протизапальних засобів під час лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та патогенетично пов'язаних з ними захворювань. Проводилося порівняння АМГ, диклофенаку, толметину, індометацину, напроксену, ібупрофену, дифлунісалу та флурбіпрофену. Частота побічних ефектів, вираженість та частота пошкоджень СОЖ та дванадцятипалої кишки за даними ендоскопічного дослідження, а також випадки передчасного припинення терапії у всіх 18 дослідженнях були нижчими у групі АМГ порівняно з іншими НПЗП. Частота і ступінь тяжкості ураження СОЖ, за результатами ендоскопії, були меншими при прийомі АМГ порівняно з іншими нестероїдними протизапальними засобами, відношення шансів склало 0,3 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,1–0,7) для тяжкого ураження і 0, 1 (95% ДІ 0,1-0,4) -для середнього та тяжкого ураження. Можна також відзначити, що АМГ продемонстрував гастропротекторні властивості після ушкодження інших НПЗП.
Вибір на користь якості та безпеки
Унікальний механізм захисту шлунка, хороша переносимість при тривалих курсахтерапії, а також висока ефективність дозволяють розглядати АМГ (Найзілат) як НПЗП вибору у пацієнтів із супутньою гастроентерологічною та іншою соматичною патологією. У клінічній лікарні «Феофанія» Державного управління справами вже накопичено певний досвід застосування препарату АМГ (Найзилат провадження компанії «Др. Реддіс»). У нашій клініці (відділення ревматології та внутрішньої патології) перебували під наглядом 12 пацієнтів з остеоартритом різної do my college paper локалізації та больовим синдромом середньої інтенсивності. На догоспітальному етапі всі пацієнти приймали різні нестероїдні протизапальні засоби і пред'являли скарги, пов'язані з нестероїдними протизапальними засобами. Переважно скарги стосувалися болю та відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, відрижки, періодичної печії, здуття живота. У 3 пацієнтів відзначали виразковий анамнез. Таким хворим був призначений Найзилат у дозі 600 мг на добу для усунення больового синдрому, зменшення скарг та зниження частоти можливих ускладнень з боку ШКТ. На сьогодні ці дані не узагальнено в аналіз або формат клінічного дослідження, ми також не проводили кількісну оцінку больового синдрому, не контролювали ендоскопічний стан шлунка. Проте за оцінкою результатів лікування у цих хворих, за оцінкою лікаря та за словами пацієнтів можна констатувати зменшення вираженості больового та запального синдромів. У жодного з хворих (за результатами спостереження та повторного звернення) не зафіксовано скарг, що свідчать про розвиток виразково-ерозивних уражень ШКТ. Таким чином, наші попередні дані відповідають результатам зарубіжних клінічних досліджень щодо ефективності та безпеки застосування АМГ.