Інтерферон та інфекційні захворювання Хоча ІФН є сильними інгібіторами реплікації вірусів у
Хоча ІФН є сильними інгібіторами реплікації вірусів у тканинних культурах, досі незрозуміло, наскільки вони необхідні для одужання при гострих та хронічних інфекціях у людей. Формальний доказ може бути отриманий при введенні анти-ІФН-антитіл добровольцям під час гострої вірусної інфекції, проте подібна процедура не позбавлена ризику.
Кількісне визначення ІФН може здійснюватися кількома методами: а) антивірусна активність вимірюється в різних рідинах організму, включаючи сироватку, вміст звичайних вірусних екзантем, клітин та тканинних екстрактів; б) ІФН-індуковані ферменти можуть визначатися в сироватці та мононуклеарних клітинах периферичної крові (МКПК); в) МКПК можуть бути заражені вірусом для визначення їхнього антивірусного статусу; г) МКПК можуть оброблятися стимуляторами продукції ІФН (наприклад, полі-г1-полі-гС, мітогеном тощо) для визначення індукованості ІФН в оптимальних умовах in vitro; д) ІФН-асоційовані функції, такі як посилення активності природних кілерних клітин, можуть бути використані для непрямого вимірювання ІФН. Отримання моноклональних антитіл до основних типів ІФН дозволяє здійснювати радіоімунологічне визначення, яке в багатьох лабораторіях часто замінює або принаймні доповнює біологічну оцінку.
Найпростіша інтерпретація факту придушення ІФН реплікації вірусів in vitro полягає в тому, що подібний механізм діє у місці інфекції in vivo доти, доки не мобілізуються вірусоспецифічні клітинноопосередковані та гуморальні відповіді. Однак не виключено, що ІФН має важливе значення лише як модулятор адаптивних та неадаптивних реакцій організму. Більш того, аналіз впливу ІФН на системному рівніускладнюється їх здатністю активізувати різноманітні патогенетичні системи (такі як простагландинова та кортикостероїдна), а також численні внутрішньоклітинні обміни, що мають власний вплив на імунну систему. Той факт, що ІФН можуть індукуватися in vitro рядом мікроорганізмів, а також визначаються in vivo при бактеріальних та паразитарних інфекціях, вказує на його багатогранну роль при інфекційних захворюваннях. Свідчення небажаних ефектів, що викликаються екзогенним ІФН у тварин і людини, а також наявність ІФН при різних аутоімунних захворюваннях говорять про їхню можливу роль у симптоматиці і навіть у патогенезі захворювань.
Оскільки ІФН є білками, що індукуються, їх рівні в нормі вкрай низькі. Будь-який спонтанний ІФН, який утворюється, наприклад, у лімфоїдній тканині, асоційованій з кишечником і постійно під впливом антигенів, що надходять із шлунково-кишкового тракту, може брати участь у підтримці імунологічного гомеостазу.
Визначено низку захворювань, у яких виявляється відносний чи абсолютний дефіцит продукції ІФН внаслідок самої патології чи порушення відповіді вірусну інфекцію. При неблискавичних вірусних захворюваннях ІФН визначається у 85% хворих, причому у 70% мононуклеарні клітини периферичної крові резистентні до зараження вірусом везикулярного стоматиту. У тя-
Желих хворих із швидкоплинним гепатитом ІФН у сироватці не виявляється, а клітини крові чутливі до зараження вірусом і нездатні до утворення ІФН in vitro у відповідь на адекватні стимули. Проте незрозуміло, наскільки швидкоплинний характер даного захворювання обумовлений дефіцитом продукції ІФН чи його наслідком.
Встановлено тимчасовий зв'язок між дією ендогенного ІФН таодужанням. Дослідження везикулярної рідини при herpes zoster у нормальних осіб та індивідуумів з імунодепресією, у яких інфекція протікала у більш тяжкій формі, сприяло новому розумінню проблеми. Рідина бульбашок при оперізуючому або простому герпесі зазвичай має високі титри ІФН, і, хоча свіжі бульбашки продовжують з'являтися, ураження гояться дуже швидко. У імунодефіцитних хворих з різними пухлинами, зокрема із хворобою Ходжкіна, бульбашки мають тенденцію до злиття та персистують (не дозволяючись) протягом кількох днів. Такі бульбашки не містять обумовленого ІФН; спостерігається також дисемінація вірусу. Початок визначення в бульбашках ІФН збігається з появою комплементфіксуючих антитіл до вірусу вітряної віспи та швидким дозволом стану. Нездатність до продукування ІФН супроводжується більш генералізованим дефіцитом захисних сил організму, який проявляється відсутністю імунологічної відповіді на антигени вірусу вітряної віспи. Ці спостереження дозволяють здійснювати раціональніше лікування оперізувального герпесу у ракових хворих, що було згодом підтверджено застосуванням екзогенного ІФН.
Нездатність продукувати ІФН спочатку обумовлена самим організмом. Вона спостерігається у хворих на злоякісне захворювання крові, з анемією, вродженим або ятрогенним імунодефіцитом, лепрою, туберкульозом, синдромом набутого імунодефіциту. Однак ряд вірусів (наприклад, віруси гострого гепатиту А і Б) in vivo відносяться до неефективних стимуляторів відповіді, що призводить до появи ІФН, що циркулює.
Утворення ІФН in vivo не обмежується гострою вірусною інфекцією. Велика кількість грамнегативних та грампозитивних бактерій, хламідій, коксіел, мікоплазм та рикетсій індукують ІФН in vitro.Бактеріальний ендотоксин та протозойні інвазії індукують циркулюючий ІФН. ІФН у спинномозковій рідині у хворих на бактеріальний або асептичний менінгіт і у вушних виділеннях у дітей з отитом зазвичай пов'язаний з бактеріями виду Haemophilus influenzae. Ступінь участі ІФН у процесі одужання при бактеріальних інфекціях недостатньо відомий. Ймовірно, підвищення ІФН сприяє посиленню макрофагального та нейтрофільного фагоцитозу.
Імунопатологічні ефекти інтерферону
ІФН визначається у сироватці у хворих з аутоімунним захворюванням, колагенозом, наприклад при системному червоному вовчаку, синдромі Behcet, також при СНІДі. Причина появи ІФН та його значення невідомі, як та його роль патогенезі захворювань. Токсичні ефекти ІФН вперше було показано Gresser на мишах. У тварин, яким від народження щодня більше 7 днів вводили чистий ІФН, розвивався швидкоплинний некроз печінки. Якщо ж ІФН вводили менше тижня, то у тварин припинялося зростання і приблизно протягом 3 тижнів розвивався гломерулонефрит за типом захворювання з імунними комплексами та пізніми клінічними проявами.
Зміни у нирках при лімфоцитарному хоріоменінгіті у мишей не відрізняються від змін, спричинених ІФН. Припускають, що такі ураження викликаються ендогенним ІФН, оскільки вони відповідають кількості та часу персистенції інтерферону в крові і можуть модулюватися анти-ІФН-сиво-роткою. Повторні ін'єкції ІФН прискорюють початок аутоімунної гемолітичної анемії у інбредних мишей, чутливих до даного захворювання, що цікавить у світлі передбачуваного патогенезу аутоімунних станів у людини.
Введення людям чистого інтерфе8еона різними способами в дозах (108МЕ), порівнянних з рівнями циркулюючого та місцевого ІФН,які визначаються при вірусних інфекціях, призводить до аналогічних ускладнень, що наразі дуже чітко задокументовано. Дозозалежна лихоманка із симптомами грипу є основною реакцією, а повторні ін'єкції пов'язують із виникненням перевтоми, анорексії, загального нездужання, хронічного головного болю та ортостатичної гіпотонії. Судячи з часу появи цих реакцій ( )
никущих через кілька годин після внутрішньом'язової або внутрішньовенної введення або через 30-60 хв після внутрішньовенної ін'єкції), запальним медіатором тут повинен бути не сам ІФН, а інші фактори. Дане припущення підтверджується тим фактом, що симптоми, що спостерігаються, і фебрильні реакції можуть бути пом'якшені пригніченням синтезу простагландинів за допомогою інгібітору циклооксигенази індометацину, тоді як інші метаболічні події (гідрокортикостероїдна відповідь і зміна рівня циркулюючих мікроелементів) залишаються без змін. Невідомо, на якому рівні ІФН стимулює утворення кортикостероїдів на рівні надниркових залоз, гіпофіза або гіпоталамуса.
Більш виражені токсичні побічні ефекти спостерігаються у разі введення ІФН у дозах, які значно перевищують рівень ендогенного ІФН, що індукується більшістю вірусів при внутрішньовенній інфузії протягом декількох тижнів (що передбачається багатьма схемами лікування пухлин). ІФН викликає сильне нездужання з ознаками порушення центральної нервової системи (сплутаність свідомості, ступор або кома), а також надмірні повільнохвильові аномалії на електроенцефалограмі. Крім того, можуть спостерігатися виражені метаболічні порушення у вигляді гіперкаліємії, іноді гіпокальціємії, гіперкальціємії та невеликого підвищення рівнів сечовини та креатиніну.
До інших ефектів високих доз інтерферону відносяться порушення.серцевого ритму, причому відзначено кілька раптових смертельних наслідків, зокрема, у хворих із захворюванням серця в анамнезі. Помірні або високі дози інтерферону викликають підвищення рівня печінкових ферментів - аспартаттрансамінази, e-глутамілтранспептидази та лужної фосфатази. У дітей, лікованих інтерфероном у зв'язку з вродженою цитомегаловірусною інфекцією, а також у дорослих при повторному отриманні доз препарату може спостерігатися зниження маси тіла, частково внаслідок втрати апетиту. Про пряме придушення клітинного зростання свідчить і алопеція, що виникає у дорослих під час лікування інтерфероном. Дози інтерферону, недостатні навіть індукції лихоманки (тобто.