Інверсія (біологія)
Цей термін має й інші значення, див. Інверсія.
Інверсія- хромосомна перебудова, при якій відбувається поворот ділянки хромосоми на 180 °. Інверсії є збалансованими внутрішньохромосомними перебудовами. Розрізняютьпарацентричні(інвертований фрагмент лежить по одну сторону від центроміру) іперицентричні(центроміра знаходиться всередині інвертованого фрагмента) інверсії. Інверсії грають роль еволюційному процесі, видоутворенні й у порушеннях фертильності.
Інверсії зазвичай не впливають на фенотип носія. Патологічний фенотип при інверсії може формуватися, якщо розрив у межах гена, або якщо перебудова порушує регуляцію гена. Через утворення аберантних рекомбінантних хромосом у мейозі гетерозиготи за інверсією можуть мати знижену фертильність, тому вони мають ймовірність народження потомства з аномальним фенотипом.
Зміст
Гетерозиготні інверсії у мейозі
При проходженні мейозу в профазі I між гомологічними хромосомами відбувається синапсис, після чого можливий кросинговер та рекомбінація між ними. Гетерозиготність інверсії ускладнює пошук гомологічних послідовностей при синапсисі хромосом. Короткі гетерозиготні інверсії зазвичай зазнають труднощів при синапсисі, але, як правило, у їхньому випадку запускається процес так званого синаптичного припасування (або синаптичного підгонки), в результаті якого на місці інверсії здійснюється негомологічний синапсис (гетеросинапсис), в якому існує заборона на рекомбінацію. Досить протяжні гетерозиготні інверсії можуть утворювати повноцінний гомологічний синапсис за рахунок формування інверсійної петлі,отже, в межах інвертованої ділянки може статися кросинговер [1] .
Якщо у гетерозиготи з перицентричної інверсії при мейозі відбувається кросинговер у межах інвертованої ділянки, то формуються аномальні хромосоми рекомбіната з дуплікацією і делецією. У гетерозиготи парацентричної інверсії кросинговер в межах інвертованої ділянки призводить до формування дицентричної хромосоми і ацентричного фрагмента. В обох випадках гамети, що утворилися, з рекомбінантними хромосомами виявляються генетично незбалансованими, і ймовірність появи життєздатного потомства з таких гамет є низькою [2] .
Таким чином, гетерозиготність за інверсією призводить до придушення рекомбінації в межах інверсії за рахунок двох основних механізмів: через заборону рекомбінації у разі гетеросинапсису та за рахунок низької ймовірності появи рекомбінантних продуктів у потомстві внаслідок генетичної незбалансованості гамет.
Виявлення інверсій
В даний час існує три основні підходи для виявлення інверсій: за допомогою класичного генетичного аналізу, цитологічно та на основі даних секвенування повного геному [3] . Найбільш поширеним є цитологічний підхід.
Саме за допомогою генетичного аналізу інверсії були вперше виявлені: в 1921 Альфред Стертевант показав інвертований порядок ідентичних генів уDrosophila simulansу порівнянні зDrosophila melanogaster[4] . Наявність інверсії можна припустити, якщо в схрещуваннях виявляється нерекомбінуюча частина геному, для цього методу необхідне попереднє генетичне картування ознак.
Цитологічно інверсії вперше спостерігали на політенних хромосомах слинних залоз у дрозофіл, тадвокрилі, як і раніше, є найбільш зручним об'єктом для спостереження інверсій. В інших таксономічних групах великі інверсії можна виявити за допомогою диференціального забарвлення метафазних хромосом. Відомі поліморфні варіанти інверсій можна аналізувати за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ з використанням локус-специфічних ДНК-проб.
У людей та інших видів з секвенованим геномом субмікроскопічні інверсії можна виявити за допомогою парнокінцевого секвенування [5] . Міжвидові відмінності в інверсіях можна виявляти за допомогою прямого порівняння гомологічних послідовностей [6] .
Виникнення інверсій
Для виникнення інверсії необхідною умовою є пошкодження ДНК як двониткового розриву з наступною помилкою репарації. Двониткові розриви ДНК можуть виникати внаслідок впливу екзогенними факторами, такими як іонізуюче випромінювання або хіміотерапія, а також внаслідок впливу на ДНК вільними радикалами, що ендогенно утворюються. Крім того, двониткові розриви виникають запрограмовано при мейозі та при дозріванні Т-і B-лімфоцитів під час специфічної соматичної V(D)J рекомбінації. Репарація двониткового розриву ДНК може проходити двома способами: негомологічною сполукою розривів та гомологічною рекомбінацією [7] . При репарації шляхом негомологічної сполуки можуть помилково з'єднатися два внутрішньохромосомні розриви з розворотом ділянки між ними на 180°. При гомологічній рекомбінації може статися неправильний вибір послідовності ДНК, на основі якої йде репарація пошкодженої ДНК. Замість гомологічної послідовності відбувається помилковий вибір паралогічної послідовності на цій самій хромосомі. В останньому випадку для формування інверсії потрібне виникненнядвониткового розриву ДНК в одній з двох послідовностей, що повторюються, що знаходяться на одній хромосомі в інвертованому положенні по відношенню один до одного [8] .
Роль інверсій у видоутворенні
У 1930-х Ф. Р. Добржанський разом із Альфредом Стертевантом виявили, що дві морфологічно подібні раси дрозофіл видуD. pseudoobscura, взяті з географічно віддалених популяцій, не схрещуються між собою і відрізняються кількома інверсіями. Це був перший випадок, який вказував, що зміна порядку генів може мати сильний генетичний ефект, аж до видоутворення. Вивчення природних популяцій показало, що інверсії досить часто зустрічаються в популяціях дрозофіл і існують певні сезонні та географічні відмінності в частоті інверсій. Потім Добржанський та її колеги, використовуючи метод експериментальних ящикових популяцій дрозофіл, отримали докази, деякі інверсії справді пов'язані з адаптивними ознаками. Добржанський вважав, що такого роду адаптивний поліморфізм за інверсіями у разі географічної ізоляції здатний призвести до видоутворення [9] .
Інверсії та статеві хромосоми
Статеві хромосоми X та Y плацентарних ссавців історично утворилися з гомологічних аутосом. У процесі еволюції вони повністю втратили здатність до рекомбінації друг з одним і значно розійшлися в генному складі. Вивчення генів загального походження, що залишилися на X і Y-хромосомі людини показало, що в еволюції статевих хромосом відбулася серія послідовних перекриваються інверсій, в результаті яких поступово збільшувалася нерекомбінуюча частина Y-хромосоми [10] . Існує модель еволюції статевих хромосом, яка передбачає, що першою подією веволюції статевих хромосом була хромосомна інверсія, яка захопила два гени, один з яких визначав стать, а другий мав статевий антагонізм, тобто алелі цього гена протилежно позначалися на пристосованості статей. Інверсія об'єднала алелі цих двох генів таким чином, що алель, що визначає чоловічу стать, опинився в стійкій комбінації з алелем другого гена, що підвищує чоловічу пристосованість [11] [12] .
Позначення інверсій
У медичній генетиці для позначення інверсій використовують Міжнародну систему цитогенетичної номенклатури людини (The International System for Human Cytogenetic Nomenclature — ISCN). Записinv(A)(p1;q2)означає інверсію в хромосоміА. Інформація у других дужках дається додатково для локалізації точок розриву всередині хромосомиА. Літераpозначає коротке плече хромосоми, літераq- довге плече, цифри післяpіqвідносяться до нумерації хромосомних бендів. Інверсії гетерохроматинових районів хромосом 1, 9 і 16 запропоновано позначати як1ph,9phта16phвідповідно [13] .
Для позначення інверсій уDrosophilaвикористовують позначенняIn(nA)m, деnозначає номер хромосоми,А— плече хромосоми таm- ім'я мутації чи номер бэнда. Наприклад,In(2LR)Cy- це інверсіяCurlyу дрозофіли, яка зачіпає обидва плечі хромосоми 2 [14] .
Поліморфізм з інверсій у людини
Довгий час інверсії можна було виявляти лише за допомогою аналізу G-бендованих метафазних хромосом. Цей метод дозволяє виявляти лише великі інверсії, при цьому навіть великі інверсії при G-бендингу можуть залишитися непоміченими через локальну схожість малюнка G-смуг.Класичний цитогенетичний аналіз на основі диференціального забарвлення хромосом дозволив виявити кілька поліморфних інверсій, поширених у людській популяції, які не мають клінічного значення. Інверсії є найчастішим хромосомним поліморфізмом, що виявляються в цитогенетичних лабораторіях, і найчастішими з них є перицентричні інверсії, що детектуються в гетерохроматинових районах хромосом 1, 2, 3, 5, 9, 10 і 16. Наприклад, відомо, що, є носіями перицентричної інверсії в хромосомі 9 inv(9)(p12;q13), яку вважають варіантом норми [15] . Найчастішою інверсією, що включає еухроматин, є інверсія inv(2)(p11;q23), яка також вважається нейтральною [16] . Є й інші рідкісні варіанти поліморфних інверсій, які детектуються окремих групах і які ведуть свою історію від однієї предкового мутаційного події. Наприклад, така інверсія inv(10)(q11.22;q21.1) виявляється із частотою 0,11 % у Швеції [17] .
Сучасні методи аналізу геному, що включають парнокінцеве секвенування, порівняльний аналіз геномів близькоспоріднених видів, аналіз нерівноважного зчеплення однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) дозволили виявити близько 500 субмікроскопічних поліморфних інверсій. Серед них, наприклад, інверсія на хромосомі 8 (8p23.1) розміром близько 4.5 млн п.о, яка виявляється у 25% здорових людей [18] .