Яквінус (тофацитініб – інгібітор кіназ, блокатор рецепторів групи інтерлейкінів, лікування РА)
Торгова назва.Яквінус
Міжнародна (непатентована) назва (МПН).Тофацітініб.
Лікарська форма.Пігулки, покриті плівковою оболонкою
1 таблетка містить:
активна речовина:тофацитініб 5/10 мг у вигляді тофацитинібу цитрату 8,078/16,155 мг;
допоміжні речовини:мікрокристалічна целюлоза 122,615/245,230 мг, лактози моногідрат 61,307/ 122,615 мг, кроскармеллоза натрію 6/12 мг, магнію стеарат 2/4 мг;
плівкова оболонка:опадрай білий 6 мг (гіпромелоза 2,4 мг, титану діоксид 1,5 мг, лактози моногідрат 1,26 мг, макрогол 0,48 мг, тріацетин 0,36 мг). Опадрай блакитний 12 мг (гіпромелоза 4,8 мг, титану діоксид 2,724 мг, лактози моногідрат 2,52 мг, макрогол 0,96 мг, тріацетин 0,24 мг, алюмінієвий лак на основі індигокарміну 0,24 мг, алюміній синього 0,036 мг).
Опис.Дозування 5 мг:білі круглі таблетки, покриті плівковою оболонкою з гравіюванням "Pfizer" на одній стороні та "JKI 5" - на іншій. Ядро таблетки білого чи майже білого кольору.
Дозування 10 мг:блакитні круглі таблетки, покриті плівковою оболонкою з гравіюванням "Pfizer" на одній стороні та "JKI 10" - на іншій.
На поперечному розрізі видно 2 шари. Ядро таблетки білого чи майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група.Селективні імунодепресанти.
Код ATX:L04AA29.
Механізм дії.Тофацітініб являє собою потужний, селективний інгібітор сімейства янус-кіназ, що володіє високою селективністю щодо інших кіназ геному людини. За результатами дослідження кіназ тофацитініб інгібує янус-кінази 1, 2, 3 та меншою мірою - тирозин-кіназу-2. У тих клітинах, де янус-кіназипередають сигнал парами, тофацитиниб переважно інгібує передачу сигналу гетеродимерних рецепторів, пов'язаних з янус-кіназою-3 та/або янус-кіназою-1, володіючи функціональною селективністю щодо рецепторів, які передають сигнали через пари янус-кінази-2. Інгібування янус-кінази-1 та янус-кінази-3 під дією тофацитинібу блокує передачу сигналу за допомогою загальних рецепторів, що містять гамма-ланцюги, щодо кількох цитокінів, включаючи ІЛ-2, -4,-7,-9, - 15 і - 21. Ці цитокіни виконують інтегруючу роль у процесах активації лімфоцитів, їх проліферації, функціонування та гальмування передачі сигналу, що призводить до модулювання різноманітних аспектів імунної відповіді. Крім того, пригнічення янус-кінази-1 призводить до послаблення передачі сигналу під дією додаткових прозапальних цитокінів, таких як ІЛ-6 та ІФН-γ. При більш високій експозиції препарату пригнічення передачі сигналу янус-кінази-2 призводить до пригнічення передачі сигналу еритропоетину.
Фармакодинамічні ефекти.Лікування препаратом Яквінус супроводжується дозозалежним зниженням циркулюючих натуральних кілерів CD 16/56+. Розрахункове максимальне зниження досягається через 8-10 тижнів після початку терапії. Описані зміни зазвичай дозволяються через 2-6 тижнів після закінчення терапії. Лікування препаратом Яквінус супроводжувалося дозозалежним підвищенням кількості В-клітин. Зміни кількості циркулюючих Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій були незначними та непостійними. Клінічне значення цих змін невідоме. Зміна загального сироваткового рівня IgG, М та А протягом 6-місячного періоду лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом була невеликою, незалежною від дози та подібною до такої при застосуванні плацебо.
Післялікування препаратом Яквінус пацієнтів з ревматоїдним артритом відзначалося швидке зниження сироваткового С-реактивного білка (С-РБ), що зберігалося протягом усього періоду лікування. Зміни рівня С-РБ, зазначені при лікуванні препаратом Яквінус, не проходили протягом 2 тижнів після відміни терапії, що свідчить про більшу тривалість фармакодинамічної активності порівняно з періодом напіввиведення.
Профіль фармакокінетики тофацитинібу характеризується швидким всмоктуванням (максимальна плазмова концентрація досягається протягом 0,5-1 години), швидким виведенням (період напіввиведення близько 3 годин) та пропорційною дозуванням збільшенням системної експозиції. Рівноважна концентрація досягається протягом 24-48 годин з незначним накопиченням після прийому двічі на день. Абсорбція та розподіл
Тофацитініб добре всмоктується, яке біодоступність становить 74%. Застосування тофацитинібу з їжею, багатою на жири, не супроводжувалося змінами площі під кривою «концентрація-час» (AUC), тоді як максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові знижується на 32%. У клінічних дослідженнях тофацитініб застосовували незалежно від їди.
Зв'язування тофацитинібу з білками плазми становить приблизно 40%. Тофацитініб переважно зв'язується з альбуміном і не зв'язується з α1-кислим глікопротеїном. Тофацитініб однаково розподіляється між еритроцитами та плазмою крові.
Метаболізм та виведення.
Кліренс тофацитінібу приблизно на 70% здійснюється за допомогою метаболізму в печінці та на 30% - екскрецією через нирки у вигляді незміненого тофацитинібу. Метаболізм тофацитинібу переважно опосередковується ізоферментом CYP3A4 та меншою мірою ізоферментом CYP2C19. У дослідженні міченогорадіоактивним ізотопом тофацитинібу, понад 65% загальної циркулюючої радіоактивності припадало на незмінений тофацитиниб, інші ж 35% - на 8 метаболітів (кожен - менше 8% від загальної радіоактивності). Фармакологічна активність пов'язана з неметаболізованим тофацитинібом.
Фармакокінетика у пацієнтів з ревматоїдним артритом.
Було встановлено, що у пацієнтів з ревматоїдним артритом AUCтофацитинібу при мінімальній та максимальній масі тіла (40 і 140 кг) виявилися подібними до такої у пацієнтів масою тіла 70 кг.
У літніх пацієнтів у віці 80 років показник AUC виявився меншим ніж на 5% вищим у порівнянні з пацієнтами у віці 55 років.
У жінок AUC тофацитинібу на 7% нижче порівняно з чоловіками.
Отримані дані також показали відсутність суттєвих відмінностей (3 та/або з рівнем гемоглобіну менше 90 г/л).