КИССПЕПТИН І ЛЕПТИН У РЕГУЛЯЦІЇ ФЕРТИЛЬНОСТІ - тема наукової статті з біології з журналу -
Ціна:
Автори роботи:
Науковий журнал:
Рік виходу:
Текст наукової статті на тему «КІССПЕПТИН І ЛЕПТИН У РЕГУЛЯЦІЇ ФЕРТИЛЬНОСТІ»
МОЛЕКУЛЯРНА БІОЛОГІЯ, 2015, том 49, № 5, с. 707-715
КІССПЕПТИН І ЛЕПТИН У РЕГУЛЯЦІЇ ФЕРТИЛЬНОСТІ
Ендокринологічний науковий центр Міністерства охорони здоров'я України, Москва 115478
Кісспептин (KISS1) та його рецептор (KISS1R), поряд з гонадоліберином (GnRH), гонадотропінами (LH, FSH) та статевими стероїдними гормонами, є важливими регуляторами репродуктивної функції. Мутації у генах цих білків порушують статеве дозрівання. Міссенс-мутації p.P74S, p.H90D і p.Pl10T в KISS1 асоційовані з передчасним статевим розвитком (central precocious puberty - CPP), а мутації p.G35S, p.C53R і p.F117L - із затримкою статевого розвитку та гіпогону тропним гіпогонадизмом (isolated hypogonadothropic hypogonadism - IHH). Мутації p.P196H та p.R386P у гені KISS1R також пов'язані з передчасним статевим розвитком. Однак значно більше мутацій в KISS1R асоційовано з гіпогонадотропним гіпогонадизмом - це міссенс-мутації p.L102P, p.L148S, p.E232Q, p.R297L, p.Y313H, p.x399R, а також більш складні мутації, 155 п.н., що видаляє акцепторний сайт сплайсингу в інтроні 4 і частина екзону 5, делеція триплету GCA в положенні -2. -4 інтрона 2 і вставка ACCGGCT у там же сайті. З гіпогонадотропним гіпогонадизмом асоційовані також поєднані гетерозиготні мутації p.C223R/p.R297L, p.R331X/X399R та вставка одного нуклеотиду 1001_1002insC у KISS1R. На мишах та вівцях показано можливість активації лептином експресії гена KISS1 у нейронах гіпоталамуса, яка повною мірою проявляється після настання статевої зрілості. Лептин сприяє виконаннюбіологічної функції гормонами гіпоталамуса - кісспептином і гонадоліберином, гормонами гіпофіза - лю-теїнізуючим і фолікулостимулюючим, які індукують настання статевої зрілості і підтримують репродуктивну функцію протягом наступного життя.
Ключові слова: ген, гормон, рецептор, мутація, імпульсна секреція, статеве дозрівання.
KISSPEPTIN ТА LEPTIN IN THE REGULATION OF FERTILITY, by Yu. A. Pankov (Endocrinology Research Center, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, 115778 Russia; * e-mail: [email protected]). Кісспептін (KISS1) і його receptor (KISS1R) є важливими регулювальниками fertility. Вони розвивають синтетичну і таємничу GnRH за гіпоталамусом і LH і FSH за п'ятницю. Missense mutations p.P74S, p.H90D та p.P110T of human KISS1 є соціальними з центральною precocious puberty — CPP. Mutations p.G35S, P.C53R, і p.F117L є поєднаними з ізолованим гіпогонадотропічним гіпогонадизму - IHH. Mutations p.P196H і p.R386P KISS1R є також поєднані з CPP. Більшість mutations have been identified in human KISS1R поєднані з пацієнтами з IHH. Among їм є missense mutations: p.L102P, p. L148S, p.E232Q, p.R297L, p.Y313H, p.X399R і багато інших complicated mutations. Вирішення 155 nucleotides, що включає в себе splicing acceptor site of intron 4 і частину exon 5, deletion of three nucleotides (GCA) at position —2 to -4, and insertion of seven nucleotides (ACCGCT) at same position, the складаються з heterozygous mut. Ситуація з серцем і овочами, що leptin може сприяти KISS1 expression в hypothalamus neurons. Прийняті дані позначають, що leptin вимоги до прийнятної діїв fertility regulation and facilities of puberty onset by hypothalamic KISS1 and GnRH, and pituitary LH and FSH, which support the fertility during the following life.
Keywords: gene, hormone, receptor, mutation, pulse secretion, puberty onset. DOI: 10.7868/S0026898415050134
Прийняті скорочення: CPP (Central precocious puberty) - передчасне статевий розвиток; IHH (isolated hypogonadotro-pic hypogonadism) – ізольований гіпогонадотропний гіпогонадизм; LEP - ген лептину; LEPR - ген рецептора LEP; KISS1 - ген кісспептину; KISS1R - ген рецептора KISS1; GnRH (gonadotropin releasing hormone) - гонадоліберин; LH (luteinizing hormone) - лютеїнізуючий гормон; FSH (follicular stimulating hormone) - фолікулостимулюючий гормон.
У результаті тривалого вивчення фертильності сформувалося переконання, що головний мозок індукує пробудження статевого дозрівання і надалі керує репродуктивною функцією практично всіх хребетних. Приблизно у середині минулого століття було показано, що гіпоталамус та його нейросекреторні продукти регулюють репродуктивну функцію. Першим відомим нейрогормоном гіпоталамуса став го-надоліберин (GnRH), що стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів – лютеїнізуючого (LH) та фолікулостимулюючого (FSH) гормонів, які підвищують секрецію статевих стероїдних гормонів гонадами. Одне з останніх досягнень у цій галузі – виявлення кис-спептину, який стимулює секрецію GnRH [1]. Кісспептин вважається "вартовим воріт", який відкриває шлях до початку статевого дозрівання та контролює репродуктивну функцію протягом наступного життя [2].
Ще раніше було ідентифіковано лептин - гормон жирової тканини, який також має відношення до регуляції статевого дозрівання [3]. Основною функцією лептинувважається регуляція жирового обміну, яку на генетичному рівні можна представити як послідовну активацію експресії генів: LEP ^ LEPR ^ ^ POMK ^ MC4R ^ обмін речовин. Мутації у зазначених генах асоційовані з ожирінням та різними формами патології [4]. Ген LEPR, що кодує рецептор лептину, експресується в клітинах багатьох тканин та органів, включаючи нейрони гіпоталамуса, острівцеві клітини підшлункової залози та ін, і лептин діє на них. Однак делеція LEPR у всіх периферичних тканинах, за винятком головного мозку, викликала у тварин лише підвищення рівня лептину без серйозних порушень фізіологічних функцій [5]. Більшість ефектів лептину реалізується через нервову систему. Ген LEPR екс-пресується в різних відділах гіпоталамуса: аркуатному ядрі, що грає ключову роль у регуляції енергетичного обміну, вентромедіальному гіпоталамусі, дорсомедіальному гіпоталамусі, відділі латерального гіпоталамуса, вентральному пре-мамілярному ядрі. Шляхом прямих та зворотних зв'язків вони формують складний нервовий комплекс, що регулює різні фізіологічні функції, контрольовані лептином [6].
Спочатку, за аналогією з механізмом регуляції жирового обміну, участь лептину в активації статевого дозрівання представляли в спрощеному вигляді: LEP ^ LEPR ^ GnRH ^ ^ LH/FSH ^ пубертат. Передбачалося, що лептин зв'язується з рецептором у нейронах гіпоталамуса, що продукують GnRH, який за портальною системою судин надходить у гіпофіз та стимулює секрецію LH та FSH. Гонадотропіни підвищують секрецію статевих стероїдних
гормонів - тестостерону, естрадіолу та ін, і активують статеве дозрівання [7]. Однак пізніші дослідження, проведені на експериментальних тваринах, це припущення не підтвердили. Виявилося, що ін'єкції лептину непризводили до збільшення рівня STAT3, основного провідника сигналів лептину, в нейронах гіпоталамуса, які виробляли GnRH, але підвищували експресію STAT3 в антеровентрикулярно-перивентрикулярному ядрі [8], в якому продукуються також кісспептин та його рецептор (див. далі). Нокаут гена LEPR в окремих структурах головного мозку з використанням системи Cre/LoxP показав, що відсутність рецептора лептину в нейронах, де синтезується GnRH, не гальмувало статевого дозрівання. Навпаки, де-леція LEPR у передньому мозку запобігала наступу пубертату у мишей обох статей.
Ген LEPR експресується приблизно в 70% нейронів, які продукують проопіомеланокортин (POMC) і беруть участь у регуляції жирового обміну, але мРНК LEPR не виявлена в нейронах, що синтезують GnRH [8]. Тому POMC навряд чи може бути провідником дії лептину на статеву функцію. Лептин повинен активувати секрецію GnRH, впливаючи на нейрони, які експресують LEPR, але не GnRH, і передають гормональний сигнал на нейрони, які продукують GnRH. Таким чином, лептин стимулює секрецію гонадотропін гіпофізом.
В даний час вивчаються точні механізми передачі сигналу від нейронів, що експресують LEPR, на нейрони, що синтезують GnRH. Певну надію на прогрес у цьому напрямі дало відкриття нового нейро-гормону, залученого до регулювання репродуктивної функції - кісспептину [9, 10]. У людини ген цього гормону, KISS1, що складається з чотирьох екзонів, локалізований у хромосомі 1q32. Перші два екзони не транслюються; третій ек-зон включає 38 п.н. 5'-некодуючої області, за якою слідує сайт початку трансляції і 100 п.н., що кодують N-кінцевий фрагмент білка-попередника, що складається з 145 амінокислотних залишків [11]. Після протеолітичного розщеплення білка-Попередника утворюються С-кінцеві активні пептиди - кісспептини-54, -13 і -10. С-кінцевий залишок кісспептинів амідований, як і у більшості нейрогормонів.
ОСОБЛИВОСТІ ФУНКЦІОНУВАННЯ КІССПЕПТИНУ ТА ЙОГО РЕЦЕПТОРА
У модельних дослідах на тваринах вивчені механізми регуляції кісспептином репродуктивної функції. У нейронах гіпоталамуса кісспептин зв'язується зі своїм рецептором, який раніше називали рецептором-сиротою Gpr54 і відносили до сімейства рецепторів родопсину.
пов'язаних з G-білками рецепторів з сімома трансмембранними доменами. Кісспептин, зв'язавшись зі своїм рецептором, стимулює пульсуючу секрецію GnRH, який посилює продукцію гонадотропін гіпофізом.
При настанні пубертату експресія генів KISS1 і KISS1R зростає, що свідчить про важливу функцію білкових продуктів цих генів у регуляції статевого дозрівання. Найбільш сильно експресія збільшується в аркуатному ядрі та антеровентрикулярно-перивентрикулярному ядрі. Тестостерон та естрадіол гальмують експресію KISS1 в аркуатному ядрі та забезпечують негативний зворотний зв'язок між статевими стероїдами та секрецією гонадотропінів гіпофізом. Така отр
Для подальшого читання статті необхідно придбати повний текст. Статті надсилаються у форматіPDFна вказану при оплаті пошту. Термін доставки становитьменше 10 хвилин. Вартість однієї статті -150 рублів.