Комбінована терапія оніхомікозів
проф. А.Ю. Сергєєв, засл. лікар РФ, акад. Ю.В. Сергєєв, В.І. Лисенка, М.О. Тарасова, Н.В. Савченко, Є.В. Кудрявцева
3. Комбінована терапія оніхомікозів
У комбінованій терапії намагаються поєднувати переваги місцевої та системної терапії, уникаючи недоліків кожного з цих методів. Найчастіше засоби місцевої та системної терапії поєднуються за бажанням винахідливого лікаря, який прагне підвищити ефективність доступних йому методів лікування або зробити лікування більш безпечним і зручним (табл. 9).
Таблиця 9. Фактори, що впливають на вибір комбінованої терапії
Категорія
Фактори
Об'єктивні клінічні характеристики оніхомікозу
Значення КІОТОС >16
Поразка окремих нігтів, що повільно ростуть. Безуспішна або недостатньо ефективна монотерапія системними або місцевими препаратами
Будь-які стани, які змушують скасувати системну терапію надалі
Вік > 50 років. Повільно зростаючі нігті
Незгода пацієнта на тривалу місцеву чи системну терапію. Соціально-економічні особливості, які унеможливлюють повноцінну системну або місцеву монотерапію
3.1. Обґрунтування комбінованої етіотропної терапії
Теоретичними передумовами поєднання різних антимікотиків є можливий синергізм та розширення спектру їх протигрибкової дії.
Синергізм дії проявляється у підвищенні ефективності від поєднання протигрибкових препаратів, що мають різний механізм дії. Як правило, це поєднання антимікотика – інгібітора синтезу ергостеролу (з групи алліламінів, азолів, або аморолфіну) – з антимікотиком іншого механізму дії (гризеофульвіном або циклопіроксом). Можливе поєднання 2 інгібіторівсинтезу ергостеролу, що діють на різних стадіях цього синтезу (наприклад, азолів або аморолфіну з тербінафіном). Великий вибір місцевих та системних протигрибкових засобів – інгібіторів синтезу ергостеролу уможливлює безліч варіантів поєднання препаратів. Нині доведено синергізм дії аморолфіну з гризеофульвіном, кетоконазолом та іншими системними препаратами.
Розширення спектра дії системних препаратів, що не мають його достатньої широти, можна досягти за рахунок призначення місцевих засобів. Ті концентрації, які створюються при нанесенні місцевих коштів, перевищують МПК у тисячі разів і є згубними для більшості збудників. Крім того, нами у 1998 р. була показана можливість послідовного призначення 2 системних препаратів різної широти спектру застосування: тербінафіну та ітраконазолу, пізніше підтверджена Gupta та співавт. (2001). Комбінації із розширенням спектру дії препаратів доцільно призначати при інфекціях змішаної чи невідомої етіології.
3.2. Види та можливості комбінованої етіотропної терапії
Ми виділяємо 2 різновиди комбінованої етіотропної терапії: паралельну та послідовну. При паралельній комбінованій терапії обидва препарати, системний та місцевий, застосовують одночасно. Тривалість лікування ними може бути однаковою чи різною. В останньому випадку системний препарат дають на обмежений час, місцевий призначають і після його відміни. Більшість вивчених комбінованих схем (табл. 10) належать саме до паралельної терапії [5].
Впровадження методик комбінованого лікування відродило до життя гризео-фульвін та кетоконазол, які з появою сучасних препаратів були виключені зі списку засобів вибору при оніхомікозах. Незважаючи на те,
щовикористання зазначених препаратів у наші дні різко скоротилося, їх поєднання з готовими або екстемпоральними місцевими формами антимікотиків або антисептиків може стати виходом для тієї частини пацієнтів, якій недоступні сучасні засоби.
Таблиця 10. Дослідження ефективності комбінованої етіотропної терапії оніхомікозу
Автори, рік
Системний препарат, доза, схема призначення
Місцевий препарат, доза, схема призначення
Сергєєв А.Ю., Сергєєв Ю.В., 1998
Флуконазол (Дифлюкан), 150 мг на добу, 1 раз на тиждень протягом 3 місяців
Аморолфін 5% (Лоцерил), 1 раз на тиждень протягом 6 місяців
Сергєєв Ю.В., Сергєєв А.Ю., 1998
Тербінафін (Ламизил), 250 мг на добу, 1 0 днів з наступним 10-денним інтервалом протягом 3 місяців
Аморолфін 5% (Лоцерил), 1 раз на тиждень протягом 4-5 місяців
Сергєєв Ю.В., Володимиров Ст Ст, 1996
Тербінафін (Ламизил), 250 мг на добу, 10 днів з наступним 10-денним інтервалом протягом 10 тижнів (3 міс)
Циклопірокс 8% (Батрафен), 1 раз на тиждень протягом 3-5 місяців
Вагап із співавт., 2000
Тербінафін (Ламизил), 250 мг на добу, щодня протягом 1,5 або 3 міс.
Аморолфін 5% (Лоцерил), 1 раз на тиждень протягом 15 місяців
Комбінована терапія дозволить підвищити ефективність ряду генериків сучасних системних протигрибкових засобів, використання яких при оніхомікозі було вивчено недостатньо.
Наступною перевагою комбінованого лікування є скорочення його термінів за збереження ефективності лікування. Це робить системну терапію оніхомікозів більш безпечною та зручною. Призначення місцевих препаратів під час та після прийому системних засобів дозволяє, по-перше, скоротити тривалість будь-яких схем та, по-друге, підвищити ефективність укорочених та уривчастих схем.
Комбіновані схеми дозволяють на 6-8 місяців скоротити термін лікування гризеофульвіном і кетоконазолом.
Можливість скорочення тривалості терапії сучасними системними антимікотиками за рахунок їхньої комбінації з місцевими засобами вивчена недостатньо. Так, при використанні тербінафін це не вдалося [Вагап з співавт, 2000]. На підставі власного досвіду ми можемо зробити висновок, що цей ефект може бути досягнутий тільки при поразці відносно нігтів, що швидко ростуть. В інших випадках ефективною може бути інтермітуюча терапія (наприклад, використання тербінафіну 7-, 10- або 14-денними циклами з проміжками аналогічної тривалості). У зв'язку з виключно тривалим збереженням ітраконазолу в нігтях ми не вважаємо за доцільне використання даного препарату в схемах паралельної комбінованої терапії. Широкий спектр дії та особливості фармакокінетики обумовлюють високу ефективність ітраконазолу вже за монотерапії.
3.3. Послідовна комбінована терапія на основі КІОТОС
Послідовна комбінована терапія оніхомікозу полягає в тому, що місцевий препарат призначається не одночасно з системним засобом, а після нього, тому процес є двофазним. Перевага послідовної комбінованої терапії видається нам очевидною, оскільки відпадає необхідність призначення місцевого препарату на початку лікування, на фазі системної терапії. Принцип послідовної комбінованої терапії – збереження ефекту системних препаратів після їх відміни до відростання здорової нігтьової платівки за рахунок призначення місцевих засобів. Однак у цьому випадку виникає питання: коли слід розпочинати місцеву терапію? Неясним і в даному випадку, іпри паралельній комбінованій терапії залишається термін, протягом якого слід призначати місцевий антимікотик.
З впровадженням індексу КІОТОС як засоби для прийняття терапевтичного рішення при оніхомікозі стало можливим розраховувати послідовні комбінації системних та місцевих препаратів. Спочатку за допомогою КІОТОС або його клінічної частини (КІ) лікар визначає необхідний принцип лікування. Якщо потрібна комбінована протигрибкова терапія (значення КІ дорівнює 3 або 4, значення КІОТОС - від 12 до 20), призначають системний протигрибковий препарат за стандартною схемою, наприклад, 3 цикли пульс-терапії або 3 міс укороченої схеми з тербінафіном. Через 9-12 місяців, залежно від значення КІОТОС, тобто. Швидкість росту нігтя, лікар знову оцінює стан нігтів. Якщо настає клінічне поліпшення і зміни, що зберігаються, відповідають значенням КІ 1-2 (КІОТОС - не більше 6), призначають місцеву терапію до відростання здорової нігтьової платівки.
Особлива перевага послідовної комбінованої терапії проявляється при ураженні багатьох нігтьових пластин, включаючи повільно зростаючі (наприклад, на великих пальцях). В даному випадку системної терапії за стандартною схемою достатньо для нігтів, що швидко ростуть. На нігті великих пальців після досягнення відповідних значень КІОТОС додатково призначають місцеві протигрибкові засоби. Наприклад: у хворого уражені нігті всіх пальців стоп. Значення КІОТОС для великих пальців стоп дорівнює 18 (необхідна комбінована терапія), а залишок-12 (достатньо системної монотерапії). Призначають системний препарат. Через 12 місяців на нігті великих пальців призначають місцеву терапію до відростання здорової нігтьової пластини.
Нами було показано ефективність так званої комбінованої пульс-терапії: призначенняфлуконазолу по 150 мг 1 раз на тиждень, а після його відміни - лаку "Лоцерил" [Sergeev Y.V., Sergeev A.Y., 2001]. Таким шляхом вдається уникнути надмірного призначення місцевого препарату на початку лікування.
Загальна перевага і паралельної, і послідовної комбінованої терапії полягає у зниженні ймовірності рецидиву. При призначенні місцевого препарату на термін до відростання здорової нігтьової пластини вдається покрити той період, коли концентрація системного антиміко-тіка нижче необхідної, а в нігті ще зберігаються елементи гриба.
3.4. Комбінована терапія з видаленням уражених структур нігтя
i у цих випадках доцільно поєднання кератолітичної терапії або видалення нігтя з коротким курсом системної терапії. Призначення стандартних схем на додаток до видалення нігтьових пластин за допомогою кера-толітичного пластиру та чисток нігтьового ложа виправдане лише в тих випадках, коли уражено багато нігтів, а видаляють нігтьові пластини лише в одного або кількох - найбільш змінених або тих, що повільно ростуть. В інших випадках достатньо призначення короткого курсу системного антимікотика, наприклад, 1 циклу пульс-терапії ітраконазолом (400 мг/добу протягом 1 тижня). Тим самим ліквідується джерело збудника на шкірі, у тому числі на ділянках, що оточують ніготь. Оскільки джерело збудника в нігті - нігтьова пластинка та кератотичні маси під нею видаляються, тривала системна терапія для даного нігтя не потрібна. Якщо комбінація з місцевими антимікотиками дозволяє запобігти рецидиву інфекції, тобто. її відновлення за рахунок грибів, що вижили в нігті, то поєднання системної терапії з видаленням нігтьових пластин проводиться також для того, щоб уникнути реінфекції - проникнення збудника з інших нігтів або навколишньої шкіри. Хірургічне видаленнянігтьових пластин, на наш погляд, має трохи переваг перед кератолітіками як метод видалення порожнин, що містять скупчення гриба.
Після видалення нігтьових пластин можливе лікування і місцевими протигрибковими засобами до відростання здорового нігтя, проте ймовірність реінфекції у разі вище, ніж із поєднанні із системною терапією. Можлива також поєднана з видаленням нігтьової пластини паралельна чи послідовна комбінована етіотропна терапія. Переваги різних видів комбінованої терапії наведено у табл. 11.
Таблиця 11. Переваги різних видів комбінованої терапії