Ламотриджин у лікуванні епілепсії у дорослих - Медицина 2
Ламотриджин у лікуванні епілепсії у дорослих
Т.Ю. Носкова, к.м.н., Науковий центр неврології РАМН
Епілепсія займає третє місце за поширеністю серед неврологічних захворювань, що зустрічається з частотою 0,5-1,5%. З одного боку, це хронічний розлад, що нерідко супроводжується, крім нападів, цілим спектром порушень (когнітивних, гормональних, психологічних, психічних), з іншого боку, здебільшого – курабельне захворювання.
За сучасними уявленнями, епілепсія – це гетерогенна група синдромів, що мають різні клініко-нейрофізіологічні, нейровізуалізаційні характеристики та відрізняються за течією та прогнозом. В основі лікування епілепсії лежить раціональна фармакотерапія, яка неможлива без діагностики форми захворювання. Справжня класифікація епілепсії базується на етіології та характері епілептичної активності (фокальної чи генералізованої). Так, найчастіше неврологи, які працюють з дорослими пацієнтами, стикаються з парціальною симптоматичною або симптоматичною (криптогенною) епілепсією, частка якої становить 60-70%. Для цієї форми характерні парціальні (прості парціальні, складні парціальні та вторинно-генералізовані напади). Частка ідіопатичної генералізованої епілепсії у дорослій популяції сягає 15%. Клінічне ядро цієї форми складають генералізовані напади (судомні, абсанси, міоклонії, міоклоніко-астатичні напади). У тих випадках, коли неможливо за наявними клінічними та параклінічними даними встановити форму, констатується некласифікована епілепсія.
Тактика лікування конкретного хворого залежить від безлічі параметрів, таких як форма захворювання, вік, стать, супутня патологія,необхідність одночасного прийому інших лікарських засобів, наявність вперше діагностованого захворювання або оцінка попередньої протиепілептичної терапії (неефективність або погана переносимість), ймовірна тривалість лікування.
Практично для всіх форм епілепсії (за винятком епілептичних енцефалопатій) прийнято початкову монотерапію, і відповідь на неї є важливим прогностичним фактором. Так, 50% хворих входять у ремісію і натомість першої монотерапії, причому в 31% їх повна ремісія настає буквально після першого прийому препарату. При неуспішності першої слідує друга монотерапія, і лише потім одна або, при необхідності, дві дуотерапії, а в окремих випадках – комбінація трьох препаратів. Проте до 30% хворих залишаються резистентними до лікування. Виходячи з вищесказаного, зрозуміла гострота проблеми вибору, що стоїть перед фахівцем.
В останні 10-15 років у повсякденну клінічну практику введено низку нових протиепілептичних препаратів. Одним із перших у світі та в Україні в 90-х роках минулого століття зареєстровано ламотриджин. І на сьогоднішній день можна з упевненістю сказати, що цей препарат найбільш добре вивчений і за його застосуванням накопичено величезний досвід у різних клінічних ситуаціях.
Основний механізм дії ламотриджину пов'язаний із блокуванням натрієвих каналів. Крім того, описано вплив на кальцієві канали, ГАМК-ергічний та серотонінергічний компоненти. Ймовірно, комплексний механізм дії обумовлює широкий спектр активності ламотриджину при епілепсії та позитивний вплив на настрій, що використовується для лікування біполярних розладів. Широкий спектр дії передбачає можливість використання за всіх формах епілепсії. Ламотриджин знайшов широке застосування вмоно- та додаткової терапії при парціальних, генералізованих судомних нападах, монотерапії типових абсансів. Призначення препарату потребує великої обережності при використанні у хворих на міоклонічні напади. У літературі описано аггравацію та появу негативного міоклонусу під впливом ламотриджину при роландичній епілепсії, хвороби Унферріхта-Лундборга, ідіопатичної генералізованої епілепсії.
Особливості фармакокінетики та міжлікарської взаємодії ламотриджину
Препарат практично повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту, має лінійну фармакокінетику, метаболізується у печінці шляхом глюкоронізації за допомогою ферменту глюкуронілтрансферази (UGT1A4) без участі системи цитохрому Р450. Ламотриджин не змінює фармакокінетику та концентрацію в крові інших антиконвульсантів та оральних контрацептивів, але концентрація цього препарату в крові різнопланово змінюється при політерапії, вимагаючи корекції добової дози. Так, концентрацію ламотриджину в крові збільшують препарати-інгібітори глюкоронізації (найяскравіший приклад – вальпроати), а зменшують стимулятори – фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон. Оральні контрацептиви також мають виражений стимулюючий вплив на глюкоронізацію, тому також потрібна корекція дози. Індукція метаболізму оральними контрацептивами доведена у подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні, причому збільшення концентрації ламотриджину відбувається вже на першому тижні після відміни оральних контрацептивів.
Ламотриджин у лікуванні парціальної епілепсії
Тривалий час карбамазепін залишався основним препаратом для лікування парціальної епілепсії. Тому введення в практику нових препаратів проходило шляхом дослідження їх ефективності тапереносимості порівняно з карбамазепіном, спочатку у вигляді додаткової, а потім монотерапії в ході контрольованих рандомізованих досліджень, які продемонстрували достатню ефективність при хорошій переносимості. Аналогічні результати отримано і під час постмаркетингових досліджень.
Так, BJ. Steinhoff та співавт. у відкритому рандомізованому мультицентровому дослідженні (LAM-SAFE) порівнювали ламотриджин з карбамазепіном та вальпроатом у вигляді початкової монотерапії у підлітків та дорослих з фокальною (парціальною) та генералізованою епілепсією. Автори зробили висновок, що ефективність та переносимість ламотриджину відповідає препарату першої лінії вибору.
Ламотриджин у лікуванні ідіопатичної генералізованої епілепсії
Ідіопатична генералізована епілепсія відрізняється відносно гарною чутливістю до антиконвульсантів. Препаратом вибору за цієї форми зазвичай вважаються вальпроати, ефективність яких в дітей віком наближається до 90%. Але на тлі монотерапії вальпроатами виникають побічні ефекти, такі як збільшення маси тіла, випадання волосся, акне, ураження печінки, що часто призводить до відміни препарату. Тому нерідко потрібна альтернатива цим препаратам. За даними ILAE, отриманих у ході рандомізованих клінічних досліджень, ламотриджин ефективний навіть у початковій монотерапії у дорослих з генералізованими тоніко-клонічними судомними нападами (рівень доказовості – С), у дітей з абсансами (рівень доказовості – С).
Під час двадцятирічного спостереження R. Mohanraj та M.J. Brodie дорослої популяції хворих на генералізовану епілепсію показано більш високу ефективність вальпроатів порівняно з ламотриджином, але гірша переносимість.
За даними Coppola G. та співавт., ламотриджинефективний як початкова монотерапія при абсансній епілепсії у дітей у 50% випадків, а призводить до нормалізації міжприступної електроенцефалографічної картини у всіх хворих.
Таким чином, ламотриджин програє вальпроатам при ідіопатичній генералізованої епілепсії ефективності, швидкості настання ремісії внаслідок тривалої титрації, але перевершує вальпроати переносимості. Тому ламотриджин може бути рекомендований як альтернатива в окремих клінічних ситуаціях та як додаткова терапія.
Вплив ламотриджину на когнітивні функції
Порушення пізнавальних функцій – гостра проблема епілептології. До основних факторів, що призводять до когнітивних порушень, слід віднести напади, особливо генералізовані та парціальні з порушенням свідомості, зі схильністю до серійної та статусної течії, медикаментозну резистентність, побічні дії протиепілептичних препаратів. Особливо наголошується негативна дія фенобарбіталу. У зв'язку з безліччю факторів часом нелегко вичленувати безпосередню причину у конкретного хворого та виявити негативний ятрогенний ефект. Основними інструментами, що дозволяють оцінити стан когнітивних функцій, є нейропсихологічне тестування, дані аналізу ЕЕГ (параметри α-ритму, спектральне та потужнісне картування, оцінка інтеректальної епілептичної активності), дослідження когнітивних викликаних потенціалів Р300; допоміжне значення має нейровізуалізаційна діагностика атрофічного процесу мозку.
У хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію показано нормалізуючу дію ламотриджину на спектр фонової активності, дозозалежне зменшення патологічної таламокортикальної синхронізації, відсутність негативних кількісних ЕЕГ-змін, що є основою помірного психостимулирующего ефекту. Було проведено порівняння когнітивних ефектів ламотриджину і топірамату, які застосовують як додаткову терапію (як монотерапію використовували карбамазепін або фенітоїн) при парціальній епілепсії в рамках подвійного сліпого рандомізованого дослідження. Результати його свідчать про більш високу частоту когнітивних побічних ефектів на фоні топірамату, передчасне скасування якого знадобилося в 6% випадків. Позитивний когнітивний профіль ламотриджину продемонстровано також на здорових волонтерах.
Анксіолітичні та антидепресивні властивості ламотриджину
Ламотриджин у лікуванні епілепсії у жінок
Ламотриджин має позитивні характеристики, що роблять його привабливим для застосування у жінок дітородного віку: відсутність впливу на рівень статевих гормонів та оральних контрацептивів, мінімізація косметичних ефектів, позитивний вплив на настрій, метаболічна нейтральність, низький тератогенний потенціал.
Використання протиепілептичних препаратів під час вагітності для більшості пацієнток життєво необхідне і є запорукою можливості виношування. Але, на жаль, ці препарати мають потенційний тератогенний ефект, а також можуть впливати на інтелектуальні можливості дитини. Зрозуміло, що проведення рандомізованих клінічних досліджень протиепілептичних препаратів за участю вагітних жінок неможливе з етичних міркувань. Тому ведення національних та транснаціональних регістрів вагітностей із фіксацією можливих побічних ефектів антиконвульсантів вкрай необхідне. За даними Регістру вагітностей Великобританії, частота аномалій розвитку плода на фоні прийомуламотриджину склала 3,2% (для порівняння: середня частота для антиконвульсантів загалом – 4,2%, при політерапії – 6,0%, на фоні вальпроатів – 6,2%, у жінок з епілепсією, які не приймають протиепілептичні препарати, – 3,5%). Показаний дозозалежний ефект, тобто підвищення доз препарату зростає частота аномалій розвитку. Так, ризик прийому ламотриджину в дозах до 200 мг становить 1,9%; що перевищують 200 мг/добу – призводить до збільшення частоти аномалій до 5,4%, прийом вальпроатів у добовій дозі, що перевищує 1000 мг – до 9,1%. Тому для профілактики до настання вагітності важлива оптимізація терапії з використанням наскільки можна одного препарату в мінімально ефективних дозах.
Також важливо враховувати коливання рівня ламотриджину в крові під час вагітності та після пологів. Зниження концентрації ламотриджину в крові під час вагітності спостерігається переважно з двох причин: через збільшення маси тіла та збільшення кліренсу під впливом естрогенів за рахунок активації глюкоронізації. Кліренс ламотриджину помітно відрізняється у різні триместри вагітності, досягаючи максимуму до 32-го тижня, і може підвищуватись більш ніж у 3 рази порівняно з вихідним значенням до вагітності. Ця обставина може призвести до погіршення перебігу захворювання. Після пологів у зв'язку зі зворотним розвитком вищезгаданих процесів фізіологічно створюються умови для появи ознак інтоксикації. Тому при плануванні вагітності у жінок, які приймають ламотриджин, доцільним є визначення рівня препарату в крові та моніторинг його під час вагітності та після пологів.
Є попередні дані, що свідчать про достатню безпеку грудного вигодовування на фоні прийому ламотриджину. Незважаючи на те, що концентрація ламотриджину в грудному молоцідосить висока (за різними даними, 10-60% від концентрації у плазмі у матері), побічні ефекти у немовлят не спостерігаються.
Крім збереження репродуктивної функції, для жінок важлива відсутність впливу препаратів на інші органи та системи. Так, у світі на сьогодні багато уваги приділяється проблемі метаболічного синдрому – важливого фактора ризику розвитку цереброваскулярних та кардіоваскулярних ускладнень. Обстеження хворих на епілепсію жінок у віці 18-45 років показало підвищення частоти розвитку метаболічного синдрому на фоні прийому вальпроату, тоді як при прийомі ламотриджину та топірамату ця патологія не зафіксована. У зв'язку з цим дані препарати переважні для хворих з підвищеною масою тіла, порушенням обміну глюкози, ліпідів та артеріальною гіпертензією.
Ламотриджин у лікуванні епілепсії у літньому віці
R. Gilad та співавт. провели порівняння карбамазепіну та ламотриджину у хворих з постінсультною епілепсією. Виявилося, що переносимість ламотриджину була статистично достовірно кращою; через погану переносимість карбамазепін скасовано у 31%, ламотриджин – у 3%.
У 2007 р. представлені результати подвійного сліпого контрольованого дослідження порівняно з ефективністю карбамазепіну тривалого вивільнення та ламотриджину у пацієнтів старше 65 років. Результати показали порівнянну ефективність обох препаратів з тенденцією до більш високої частоти повної ремісії на тлі карбамазепіну та кращу переносимість ламотриджину.
Таким чином, ламотриджин є добре вивченим, ефективним, добре переносимим препаратом широкого спектра дії як моно-, так і додаткової терапії, що має позитивний ефект на когнітивні функції і настрій.
«Український медичний журнал», т. 15 №24, 2007 р.