Лікарський засіб для лікування розсіяного склерозу, Банк патентів
Винахід відноситься до медицини, а саме до виробництва лікарських засобів на основі [N-метил-N-/α, Д-глюкопіранозіл/амонію-9-он-10-іл/ацетату]-циклоферону, і може бути використане для лікування розсіяного склерозу . Завдання винаходу - створення якісного, ефективного, малотоксичного універсального засобу для лікування розсіяного склерозу. Поставлене завдання вирішується тим, що в лікарському засобі, що містить активну речовину та розчинник, як активну речовину використано сполуку N-метил-N-/a, Д-глюкопіранозил/амонію-2-акридон-9-он-10-іл/ацетат. , а як розчинник - вода при наступному співвідношенні компонентів, мас.%: активна речовина - 18,0-22,5 вода - решта
табл.
ОПИС ВИНАХОДУ ДО ПАТЕНТУ
Винахід відноситься до медицини, а саме до виробництва лікарських засобів на основі [N-метил-N-/α, Д-глюкопіранозіл/амонію-2-/акридон-9-он-10-іл/ацетату] -циклоферону® (заявка на товарний знак N 93006831/50 від 24.03.93), і може бути використаний для лікування розсіяного склерозу.
Відома парентеральна форма лікарського засобу на основі хімічного аналога циклоферону заміщеного акріданону (патент США, кл. 07D 37/20, заявл. 09.04.71, опубл. 01.08.72), прийнятого за прототип по структурі. Прототип має наступний склад: в якості активної речовини заміщений акріданон натрієву сіль 10-карбоксиметил-9-акріданон структурної формули
, поверхнево-активна речовина, гідроокис натрію, воду розчинник.
Засіб не використовувався для лікування розсіяного склерозу.
Відомий засіб за вказаним прототипом володіє наступними недоліками: вираженим дратівливим і больовим дією,обумовленим високим значенням pH (9); небезпекою виникнення некрозів та гемокоагуляції; недостатньою концентрацією активної речовини (55 мг/мл ≈ 5%), що вимагає збільшення об'єму розчину для прояву лікувального ефекту (до 10 мл і більше).
З метою зменшення больового ефекту при введенні препарату нами була проведена спроба стабілізації зазначеної у прототипі лікарської форми розширеними у Фармакопеї засобами, наприклад, буферними розчинами, комплексоутворювачами.
У процесі експерименту ми намагалися знизити pH лікарської форми нижче 8, проте це призвело до позитивного результату.
При pH нижче 8 відбувалося поступове випадання осаду акридонуцтової кислоти, що свідчить про неможливість створення якісної лікарської форми.
В даний час для лікування розсіяного склерозу найчастіше застосовують глюкокортикостероїдні гормони (Преднізалон, тріамцинолон, дексаметазон) (1,2). З метою зменшення побічних явищ гормонотерапії одночасно призначають етімізол.
У стадії ремісії хворим з ознаками імунодефіциту призначають імуностимулятори гамма-глобулін, левамізол, дробові переливання крові та кровозамінників, препарати вилочкової залози: фторурацил (тимазин), тималін, тактивін та симптоматичне лікування (1,2).
Завдання винаходу - створення якісного, ефективного, малотоксичного, універсального засобу для лікування розсіяного склерозу.
Поставлене завдання вирішується тим, що в лікарському засобі, що містить активну речовину та розчинник, як активну речовину використано сполуку N-метил-N-/α, Д-глюкопіранозил/амонію-2-/акридон-9-он-10-іл/ ацетат, структурної формули
а як розчинник вода при наступному співвідношенні компонентів, мас.
активна речовина 18,0-22,5 вода інше В даний час медикобіологічними випробуваннями встановлено, що ефективна добова лікувальна доза циклоферону становить 360-450 мг на особу при одноразовому введенні. Відповідно до запропонованої терапевтичної дози заявником була проведена велика робота щодо створення ефективної та якісної лікарської форми. Розробка лікарської форми проводилася для ампул об'ємом 1,2 та 5 мл, що застосовуються для отримання лікарської форми.
Для отримання парентеральної лікарської форми заявник використовував задану кількість акридонуцтової кислоти та води для ін'єкцій та різні кількості дозволеного у Фармакопеї N-метилглюкозаміну.
Лікарську форму набували за способом, описаним нижче.
Результати отриманих досліджень наведено у табл. 1.
З табл. 1 випливає, що при використанні N-метилглюкозаміну менше 96,5 г лікарська форма не стабільна: утворюється каламута або випадає осад при зберіганні. При використанні N-метилглюкозаміну більше 96,5 г розчин має pH вище 9 і має сильну місцеву подразнювальну дію.
Таким чином, оптимальним співвідношенням компонентів є 96,5 г N-метилглюкозаміну на 125 г акридонуцтової кислоти у водному розчині.
З урахуванням оптимального співвідношення компонентів лікарської форми, оптимальної терапевтичної добової дози 360-450 мг на людину при одноразовому введенні, а також стандартних ампул (1,2 і 5 мл), що випускаються, була отримана оптимальна концентрація активної речовини в лекформі 18,0-22,5 мас.
Результати отриманих досліджень наведено у табл. 2. При використанні ампул об'ємом 5 мл з концентрацією активної речовини 7,2-9,0% об'єм розчину дуже великий для одноразового введення. Привикористання ампул в 1 мл з концентрацією активної речовини 45% лікарська форма нетехнологічна внаслідок великої в'язкості та дає інфільтрати при парентеральному введенні препарату.
У табл. 3 наведена порівняльна характеристика якісних показників лікарської форми, що заявляється, і прототипу за структурною сутністю.
Як випливає з табл. 3, заявляється лікарський засіб має наступні переваги: повною відсутністю дратівливої та больової дії при парентеральному введенні препарату внаслідок близького до фізіологічного pH (pH крові 7,3); в 5-20 разів вищою концентрацією активної речовини в розчині, що дозволяє отримувати виражений терапевтичний ефект при мінімальних обсягах препарату, що вводиться; відсутністю біологічних домішок (комплексони, компоненти буфера); при отриманні лікарської форми не потрібно спеціальної апаратури для запаювання ампул під інертним газом.
Лікарську форму набувають наступним чином.
У хімічну склянку місткістю 2 л наливають 1 л води для ін'єкцій, завантажують 193 г N-метилглюкозаміну, перемішують до повного розчинення і додають 250 г акридонуцтової кислоти і знову перемішують до розчинення. Контролюють pH розчину потенціометрично, доводять об'єм розчину до 2 л водою для ін'єкцій, фільтрують через міліпору та розливають у ампули та флакони. Ампули запаюють та автоклавують. Флакони закупорюють гумовими пробками, обкатують алюмінієвими ковпачками та автоклавують.
В результаті проведених медикобіологічних досліджень було встановлено високу ефективність лікарського засобу при лікуванні розсіяного склерозу.
Наведемо приклад, що підтверджує лікувальну активність препарату.
На фоні лікування відмічено чітке покращенняклінічних даних як суб'єктивних покращення настрою, поява віри у одужання, так і об'єктивних змін на краще погляд, зменшення ністагму, поява раніше відсутніх черевних рефлексів, суттєве зниження м'язового гіпертонусу нижніх кінцівок, поліпшення ходи, листи, мови). Клінічне покращення супроводжувалося чіткою нормалізацією показників лабораторного обстеження хворої (див. табл. 4, 5). При комп'ютерній томографії (24.06) відзначено позитивну динаміку порівняно з аналогічним дослідженням від 13.03.93.
Таким чином, даний приклад демонструє безперечну позитивну лікувальну дію препарату при розсіяному склерозі та відсутність побічних ефектів.
Крім того, препарат суттєво відрізняється (на краще) за ефектом і механізмом дії від усіх використовуваних в даний час засобів.
ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
Лікарський засіб для лікування розсіяного склерозу, що містить активну речовину і розчинник, що відрізняється тим, що як активна речовина воно містить сполуку N-метил-N-(α,,D-глюкопіранозил)амонію-2-(акридон-9-он-10) -іл) ацетат формули
а як розчинник воду при наступному співвідношенні компонентів, мас.
Активна речовина 18,0 22,5 Вода Остальнеч