Літій (моніторинг лікарської терапії)
ВСТУП
Однією з серйозних проблем при призначенні препаратів літію (насамперед карбонату літію) є необхідність дотримання вузького терапевтичного коридору фармакологічних доз, що вимірюються у міліграмах та грамах, у якому дія літію є ефективною та безпечною. В Україні в 2004 році затверджено оптимальну добову дозу літію -100 мкг/добу, верхню допустиму межу -300 мкг/добу. Перспективним та безпечним є вивчення низькотоксичних органічних солей літію в мікродозах для оптимізації необхідного та достатнього літієвого балансу, досягнення фізіологічної забезпеченості літієм. У недавніх дослідженнях (Громова О. та співавт., 2007) показано, що низькі дози органічного літію мають високу біодоступність і мають чітку психотропну та нейропротекторну дію.
ФАРМАКОЛОГІЧНА ДІЯ ТА КЛІНІЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ
У 1949 році австралійський лікар Джон Кейд продемонстрував, що призначення літію викликало снодійний ефект у хворих на маніакальний синдром.
Хоча точний механізм дії літію погано зрозумілий, відомо, що препарат стабілізує настрій. В даний час встановлено, що дія літію опосередкована дуже складним та різноманітним впливом на різні внутрішньоклітинні процеси, включаючи генну транскрипцію.
Можливо виділити два основні механізми терапевтичної дії літію. I -інгібування глутаматної ексайтотоксичності - літій інгібує NMDA-рецептори за рахунок значного послаблення фосфорилювання їх субодиниць -NR2A та NR2B, що запобігає активації проапоптотичних білків, що запускають каскад глютаматної ексай; при цьому дія літію на молекулярні мішені пов'язана з витісненням іонів магнію, необхідних дляактивації низки ферментів; II -активація сигнальних шляхів клітинного виживання, що є каскадами ферментативних реакцій, що запускаються продуктами метаболізму (3, 4, 5 інозитол-3 фосфат), нейротрофічними факторами, факторами росту, які призводять до поділу, зростання та диференціювання клітин, з одного боку, та до інгібування апоптозу, з іншого; Кінцевою точкою активації шляхів клітинного виживання є посилення активності білка CREB (c-amp responsive element binding protein). CREB є основним регулятором активності сотень факторів транскрипції, у тому числі для генів, що кодують про- та антиапоптотичні білки та нейротрофічні фактори: bcl-2, BDNF, c-Fos, Grp 78, HSP70; таким чином, значною мірою підвищується стійкість клітини до різних несприятливих впливів.
Застосування літію переважно обмежено психіатричною практикою, зокрема лікуванням маніакально-депресивного психозу. Як показано в систематичному огляді з бібліотеки Кокрейна, навіть для лікування монополярного розладу літій має певну перевагу порівняно з антидепресантами (Burgess S., et al., 2007). Пацієнти можуть потребувати прийому літію багато років або навіть все життя. Літій також може застосовуватися в комбінації з антидепресантами для лікування тяжкої депресії, яка не піддається терапії антидепресантами.
В даний час численними дослідженнями встановлено нейропротекторну дію літію на моделях багатьох захворювань (Wada А., 2005) : •профілактичне застосування літію зменшує обсяг інфаркту мозку в умовах його фокальної та глобальної ішемії; •застосування літію значно зменшує гіперфосфорилювання т-білка, що є однією з основних ланок у патогенезі хвороби Альцгеймера, що запобігаєзагибель клітин, спричинену Р-амілоїдом; •доведено позитивний ефект застосування літію на моделі хвороби Гентінгтона; •літій блокує апоптоз, спричинений етанолом, радіацією, солями важких металів; •літій має виражені нейрорегенеративні властивості.
ТОКСИЧНІ (НЕБАЖАЛЬНІ) ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ ЛІТІЮ
Всі ліки мають небажані побічні ефекти і літій не є винятком. Літій діє на всі органи. Зазвичай симптоми отруєння включають нудоту, діарею, блювання, сонливість та легкий тремор рук. Літій може порушувати функцію нирок, викликаючи стан, відомий як нефрогенний діабет, що характеризується підвищеним сечовиділенням (поліурія) та спрагою (полідипсія). У пацієнтів, які тривало приймають літій, може знижуватися функція щитовидної залози з появою симптомів гіпотиреозу. Це викликає додаткове збільшення маси тіла, яка також пов'язана з прийомом літію. Такі хворі потребують регулярної перевірки функції щитовидної залози. Особливу обережність слід виявляти при призначенні літію вагітним жінкам, оскільки є підвищений ризик уроджених каліцтв, особливо при прийомі літію перші три місяці вагітності. Літій майже повністю виводиться із організму нирками. Тому отруєння літієм більш ймовірне у літніх хворих зі зниженою функцією нирок або у людей з нирковими захворюваннями. Щоб уникнути побічних ефектів, такі пацієнти потребують нижчої дози літію, ніж особи з нирками, що нормально функціонують.
ДЛЯ ЧОГО І КОЛИ ВИЗНАЧАЮТЬ ЗМІСТ ЛІТІЮ В КРОВІ
Доза літію, необхідна для лікування та попередження маніакальних симптомів (терапевтична доза), дуже близька до токсичної. Літій має низький "терапевтичний індекс" (вузьке "терапевтичне вікно" ). Дощастя, встановлений рівень сироваткового літію, який забезпечує максимальний терапевтичний ефект при мінімальному токсичному впливі на пацієнта. Вміст літію в сироватці визначають на початку лікування, щоб призначити правильну дозу. Якщо отриманий рівень нижчий від терапевтичного, дозу підвищують, якщо вище – знижують. Встановивши безпечну та ефективну підтримуючу дозу, рівень літію у сироватці достатньо перевіряти кожні 3 (три) місяці. Якщо виникають симптоми отруєння при лікуванні або у разі навмисного передозування, потрібен терміновий аналіз. Пацієнти з маніакально-депресивним психозом можуть нерегулярно приймати літій, коли симптоматика зменшується. Вони іноді помилково вважають, що не потребують ліків, і припиняють прийом таблеток без консультації з лікарем. Визначення сироваткової концентрації літію дозволяє підтвердити, що пацієнт продовжує прийом препарату.
ЛАБОРАТОРНЕ ВИЗНАЧЕННЯ ЗМІСТ ЛІТІЮ У СИВОРОТКУ КРОВІ
Підготовка пацієнта : спеціальної підготовки не потрібно.
Вимоги до зразка крові : необхідно 5 (п'ять) мл венозної крові, зібраної у просту скляну пробірку без добавок.
Час взяття крові : концентрація будь-яких ліків у крові варіюється в залежності від часу останнього прийому препарату, тому час взяття крові дуже важливий для точної інтерпретації результатів моніторингу:
•кров для визначення вмісту літію слід брати через 12 годин після останнього прийому препарату
інтерпретація результатів
Терапевтичний рівень для пацієнтів із гострою манією становить 0,8-0,5 ммоль/л. Терапевтичний рівень підтримуючої дози, що запобігає розвитку симптомів, - 0,5-0,8 ммоль/л.
Метою є підтримання сироваткового рівня літію в терапевтичних межах. пацієнти, у яких зараз є симптоми гострої манії. можуть бути стійкими до вищих доз літію, ніж пацієнти без симптоматики, тому терапевтичні рівні різняться. Після зникнення гострої симптоматики та стабілізації стану має бути призначена підтримуюча доза, при якій сироваткова концентрація на нижній межі терапевтичного рівня.
Симптоми легкого отруєння (діарея, нудота. тремор рук) зазвичай з'являються. коли рівень сироваткового літію вище 1,5 ммоль/л. У невеликої частини пацієнтів ознаки отруєння літієм можуть мати місце при рівні препарату нижче 1,5 ммоль/л.
Більш важкі симптоми, включаючи сплутаність свідомості, запаморочення, дзвін у вухах, аритмії, порушення зору, пов'язані з рівнем літію в сироватці крові вище 2,0 ммоль/л.
Фактори, що підвищують результат вмісту літію у сироватці крові : •метронізадол викликає затримку літію в нирках; •нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен), флуоксетин здатні підвищувати концентрацію літію.