Медикаментозні ускладнення у хворих на епілепсію.
Частота медикаментозних ускладнень при епілепсії коливається від 7 до 25%, що робить актуальним їх ранню діагностику та своєчасну корекцію, а також заходи превенції (Ю.А. Скроцький, 1973; Д. Dam, 1988; E.H. Reynold al, 1981; М. Ш. Вольф, 1991; М. Я. Вайнтруб, 1995). Ускладнення терапії епілепсії охоплюють як порушення головного мозку, так і інших систем організму, що вимагає спеціальноголікування (Е.Н. Reynold, 1975; D. Smidt, 1983; А.С. Лопатін, 1984). Їх прийнято відрізняти від побічних дій ліків, пов'язаних з фармакологічними особливостями самого препарату та індивідуально високими дозами. Ці дії зазвичай транзиторні та зникають без корекції лікування або при зниженні дозпрепаратів (Е.Я. Северова, 1976, М.Д. Машковський, 1994).
Ускладнення лікарської терапії у хворих на епілепсію поділяються на такі основні різновиди: 1) алергічний тип; 2) токсичний; 3) метаболічний; 4) фармакогенетичний; 5) ускладнення, що виникають унаслідок фармакологічної несумісності; 6) ускладнення у формі лікарської залежності (синдрому відміни). Найчастіше в психіатричній клініці зустрічаються алергічний, токсичний та метаболічний типи, рідше – інші. Слід зазначити, що поділ ускладнень на токсичні та метаболічні певною мірою умовно. Перші спостерігаються при передозуванні, синергічному впливі декількох антиконвульсантів у резистентних до терапії випадках, а також у хворих з органічною симптоматикою.
Для діагностики поряд з клінічним методом найбільшенадійними параклінічними методиками визначення ускладнень є як радіоімунологічне визначення рівня препарату в крові, так і інші гематологічні методики морфологічного дослідження системи крові. Гематологічні зміни при ускладненнях необхідно диференціювати від гематологічних відхилень, зумовлених самимепілептологічним процесом. Останні мають транзиторний, нестійкий характер і корелюють лише з періодом пароксизмів (перед-, між- та постприпадковими). Так, незадовго до припадку і безпосередньо під час його відзначається помірний лейкоцитоз (до 11. 900 в 1 куб. мм) і нейтрофільний зрушення. У постприпадковому та початковому міжприпадковому періоді може мати місце транзиторна нейтропенія (58-65%) та лейкопенія (3800-4000 в 1 куб. мм крові). При цьому лейкопенії, що виникають внаслідок токсичних ускладнень, характеризуються стабільністю. При важких інтоксикаціях загальна кількістьлейкоцитів досягає 2300-2500, а сегментоядерних нейтрофілів - 1100-1300 в 1 куб. мм крові. Нейтропенія (0,5%) виявлялася у хворих через 7–14 днів після призначення антиконвульсантів та характеризувалася зниженням лейкоцитів до 3500 в1 куб. мм та еозинофілією. Зазначена патологія зникала за кілька днів після відміни препаратів, що дозволило пов'язати її з терапією. У 4% мало місце зростання нападів, а в міжприпадковому періоді - падіння числа еритроцитів. Можливе також зниження кількості еритроцитів та зменшення вмісту гемоглобіну та тромбоцитопенії (від 0,2% до 0,6% обстежених хворих). Особливу діагностичну цінність мають визначення вмісту фолієвої кислоти та концентрації протиепілептичних препаратів у плазмі крові. Дані літератури та наші дослідження свідчать, що епілептичний напад супроводжується зниженням рівняфолієвої кислоти в плазмі крові. Однак і при низькому рівні фолієвої кислоти (1,7–2,7 нг/мл) навіть за відсутності нападу можливий розвиток метаболічних розладів. Про прямий зв'язок рівня фолієвої кислоти в міжприпадковому періоді та ускладненнями після прийому конвульсантів свідчить ряд спеціальних досліджень.
Клінічні особливості ускладнень медикаментозної терапії.
1. Токсичні ускладнення. Ініціальні їх прояви (I ступінь) – сонливість і млявість, загальмованість психіки та рухових актів – виникали частіше внаслідок індивідуального передозування барбітуратів (фенобарбіталу, гексамідину, бензоналу), а також при комбінованому застосуванні останніх з бензодіапінами, бромідами, дифеніями, дифеніями, дифеніями, бромідами. Серед психопатологічних розладів зустрічаються астенічні, астено-апатичні, астено-субдепресивні стани. Ці порушення можуть супроводжуватися дифузною мікросимптоматикою та поручсоматичних порушень. Частими є вегетативні зрушення (брадикардія, гіпотонія, гіпотермія), порушення кишкової перистальтики (закрепи), а також гематологічні (лейкопенія з тенденцією до нейтропенії та тромбоцитопенії). При різкому скороченні антиепілептичних засобів та проведенні дезінтоксикаційної та дегідратаційної терапії зазначені явища у частини хворих незабаром зникають. Однак при симптомах органічного ураження ЦНС перша стадія інтоксикації переходить у другу. II стадія інтоксикації відрізняється появою низки нових симптомів, у тому числі, затьмарення свідомості у вигляді легкої сплутаності (обнубіляцій), наростає мозочкова симптоматика, з'являється дизартрія, скандована мова, олігофазія, загальна брадикінезія. Виникає вертикальний ністагм, диплопія, змінюється почерк, крім того, частішаютьВищеописану психоневрологічну симптоматику супроводжують стійкі гематологічні порушення (зазвичай нейтропенія, тромбоцитопенія), що розцінюється як наслідок передозування антиконвульсантів.Метаболічні ускладнення.На відміну від токсичних ускладнень метаболічні виникають менш гостро, протягом 1-2 місяців, повільно наростають і не виявляють залежності від терапевтичних доз протисудомних препаратів, що мають антифолієву дію. Серед початкових симптомів цього ускладнень частіше зустрічаються астенічні синдроми з субдепресією. У соматичному статусі виявляються гіперплазія ясен, апоплексія та гематологічні зрушення. Особливістю метаболічних ускладнень є частота соматологічної патології, особливо внаслідок прийому дифеніну (набряк та гіперемія зубоясенних сосочків, їх кровоточивість, гіперплазія ясен), а також зниження рівня фолієвої кислоти в плазмі до 5–6 нг/мл, а у другій стадії до 1,7– 2,8 нг/мл. У другій стадії звертає увагу наростання психічних розладів у вигляді депресії, апатії, мнестико-інтелектуальних порушень. Зазначені залежності між стадіями розвитку лікарських ускладнень та тяжкістю психопатологічних, неврологічних та соматичних розладів поряд з власне токсичними ефектами відображають і дефіцит фолієвої кислоти.Алергічні ускладнення. Алергічні реакції на протисудомні препарати (барбітурати, дифенін, вальпроати, бензодіазепіни), на відміну від вищеописаних типів ускладнень, характеризуються великим поліморфізмом. Алергічні реакції у переважної більшості (70%) хворихвиникає через 7-11 днів після прийому зазначених препаратів. Продормальна стадія алергічної реакції протиепілептичні засоби характеризується головними болями,вегетативними реакціями у вигляді ознобу, похолодання кінцівок, почастішання сечовипускання, тахікардії, легкої задишки, диспептичних розладів на тлі субфебрильної температури (37,1 – 37,5) та зрушень у крові (еозинофілія). Серед психопатологічних порушень частіше спостерігається астенічний синдром. Для наступної, другої стадії характерна поява дерматитівна фоні стійкого субфебрилітету (лихоманки), з обтяженням пароксизмальної симптоматики (почастішання числа нападів), а також подовженням післяприпадкового періоду. Наш досвід показує, що найбільш резистентними до терапії ускладнень, і незалежно від їх патогенетичних різновидів, є астенічний синдром, ураження периферичної нервової системи (чутливі та змішані поліневропатії) та соматична патологія (нейтропенія, гінгвіти, стоматити).Висновки:1. Клінічні прояви лікарських ускладнень у хворих на епілепсію носять системний характер і знаходять відображення в психопатологічних і соматичних порушеннях, ступінь виразності яких має ряд особливостей, що відображають динаміку їх формування (стадії). 2. Фармакологічні властивості різних протисудомних препаратів накладають свій відбиток на клінічні прояви ускладнень. Гематологічні зрушення є одним із яскравих індикаторів лікарських ускладнень, які мають системний характер. 3. При багаторічному прийомі протиепілептичних препаратів розвитку ускладнень сприяють ряд індивідуальних особливостей організму хворих: абсолютна резистентність до препаратів внаслідок вродженої або набутої імунопатології, тривалий прогредієнтний перебіг епілепсії, ступінь тяжкості органічного ураження мозку.
Принципи терапії медикаментозних ускладнень.
Для усунення ускладнень необхідно проводитикомплексну терапію поза відривом від лікування основного захворювання, та з урахуванням їх клінічних різновидів. При токсичних ускладненнях тактика полягає у швидкому зниженні доз та психотропних препаратів, з проведенням дезінтоксикаційних, дегідратаційних заходів, вітамінотерапії та інших симптоматичних засобів. Методики лікування мають свої особливості залежно від стадії розвинених ускладнень. Так, у I стадії інтоксикації у хворих на сповільнено-проградієнтну епілепсію (разові) дози антиконвульсантів скорочуються на 1/4 і на 1/3, особливо при вираженій органічній симптоматиці. Приблизно-прогредієнтний перебіг епілепсії проводиться скорочення дозувань тих протисудомних препаратів, яких відрізняє великий діапазон власнотерапевтичної та токсичної дії (гексамідин, дифенін). Дозування фенобарбіталу знижуються в останню чергу, щоб уникнути виникнення синдрому відміни. Поступово, за 1–2 прийоми, скасовуються препарати, які мають синергічну дію (бензонал, гексамідин). Одномоментно слід проводити скасування транквілізаторів (седуксен, еленіум, радедорм), що викликають міорелаксацію. Редукції сонливості, астенічного та астено-депресивного синдрому сприяє введення вітамінів С, В1, В6 та психотропних засобів зі стимулюючим ефектом. Тактика лікування другої стадії інтоксикації, на відміну від першої полягає в радикальній динамічній зміні всієї структури протиепілептичного лікування. У хворих на фоні прискорених генералізованих (тоніко-клонічних) нападів у першу чергу проводиться зниження добової дози препаратів з великим діапазоном між токсичною та терапевтичною дією (суксилеп, фінлепсин, бензонал) та у схему лікування вводяться бензодіазепіни (антелепсин). При виникненні після нападу психомоторного збудженняпризначають – карбамазепін, а вегетативного – дифенін. Для терапії психотичних станів, що розвиваються (галюцинації, марення) ефективним є застосування галоперидолу в добовій дозі не вище 6-9 мг або трифтазину (15-20мг). У всіх випадках інтоксикації сприятливо впливає проведення вітамінотерапії (вітаміни групи С, В1, В6) і ряду загальнобіологічних препаратів (АТФ, кокарбоксилаза та ін). При нейтропенії з тенденцією до агранулоцитозу проводиться 4-тижневий курс лікування лейкогеном ідієтою, що містить вітаміни В1, В2 та В12. Тактика лікування метаболічних ускладнень на відміну від токсичних полягає у скасуванні насамперед препаратів (або різкому зниженні їх доз), які мають сильну антифолієву дію (фенобарбітал, гексамідин, дифенін) з негайним призначенням інших антиконвульсантів, що не володіють такою властивістю ( пуфемід, депакін). Одночасно призначається фолієва кислота (2-4 мг на добу протягом 4-5 тижнів). Лікування поліневропатій проводиться комплексно (прозерпін, вітаміни групи В, алоє в поєднанні з фолієвою кислотою та ін) на добу. Тактика усунення алергічних реакцій полягає у негайному скасуванні антиконвульсантів, що застосовувалися, і заміні їх іншими, що володіють, з одного боку, адекватною протиепілептичною дією, з іншого - низькою сенсибілізацією. З метою запобігання почастішенню пароксизмів призначається 10% розчин утинолу (до 50.00–100.00 мл внутрішньом'язово), що має дегідратаційну та протиепілептичну дію. Проводиться також десенсибілізуюча терапія (супрастин, димедрол, глюконат кальцію та ін.). У випадках полівалентної алергії доцільним є проведення курсу десенсибілізації (1% розчином супрастину – 1.0 мл (10 мл на курс)).