Мембрани першого типу Через мембрани цього типу транспорт речовин здійснюється шляхом
Через мембрани цього типу транспорт речовин здійснюється шляхом простої дифузії, і швидкість перенесення прямо пропорційна різниці концентрацій з обох боків мембрани. При встановленні рівноваги концентрація лікарської речовини з обох боків такої мембрани однакова.
Мембрани першого типу зустрічаються найчастіше. Вони перешкоджають проходженню іонів та пропускають нейтральні молекули. Через такі мембрани найшвидше дифундують молекули речовин з високими коефіцієнтами розподілу в системі масло/вода, тобто речовин, що мають виражені ліпофільні властивості. Період напіввстановлення рівноваги для таких мембран від 1 хв до 30 днів. У табл. 3.1 дано їх характеристики.
Коефіцієнт розподілу (Р) визначають як відношення рівноважних концентрацій речовини (В) в маслі (Вм) та у воді (Вв):
Чим вища ліпофільність сполуки, тим вищий коефіцієнт р.
Б - Gregarina (протозоа) [Adcock, 1940];
В - яйця Arabacia (морська тварина) [Stewart, Jacobs, 1936]; Г - бичачі еритроцити [Jacobs et ai., 1935];
Д - Chara (зелена водорість) [Collander, 1937].
Прочерк таблиці означає, що показник не розраховували.
Вплив хімічної структури сполук та різних органічних фаз на коефіцієнт розподілу див. 3.3.
З табл. 3.1 видно, що речовини з найбільшими коефіцієнтами розподілу ліпід-вода краще проникають у клітини. Наприклад, введення третьої гідроксильної групи в молекулу 1,2-дигідроксипропану (внаслідок чого виходить гліцерин) супроводжується значним зменшенням коефіцієнта розподілу та відповідним зменшенням проникнення речовини в клітину. Насправді з молекул, що містять більше трьох гідроксильних груп імають ОММ більше 150, лише деякі здатні проникати через мембрани [Davson, Danielli, 1952].
Товщина мембран першого типу приблизно 5 нм; вони складаються переважно з ліпідів, змішаних з білками. Ідентифікувати мембрани цього типу можна за здатністю молекул речовин, близьких по ЗММ та діаметру, проникати через них зі швидкостями, пропорційними їх коефіцієнтам розподілу. Слід зазначити, що речовини з дуже високим коефіцієнтом розподілу легко проникають у мембрану, але не можуть вийти із неї.
Обговорення проникності мембран і пов'язаних з цим рівноваг можна знайти в роботі Willbrandt (1959), кінетику дифузії див. Laidler, Shuler (1949) та Zwolinski, Eyring, Reese (1949).
Як кількісний параметр проникнення лікарської речовини в клітину був введений коефіцієнт проникності (слід пам'ятати, що кожен коефіцієнт проникності відноситься до проникнення даного /речовини в дану клітину). Швидкість перенесення можна визначити за допомогою закону дифузії Фіка як dS/dt, де dS мікроскопічна кількість речовини, що проходить через мембрану за нескінченно малий час dt.
У додатку до живої клітини математичний вираз закону Фіка набуває форми:
де D - коефіцієнт дифузії [3], А - стандартна площа (зазвичай 1 мкм2), С і Сі - концентрації зовні і всередині відповідно.
Не менш важливі й інші властивості лікарських речовин, наприклад, здатність до утворення водневих зв'язків. Повільний процес проникнення в мембрану сполук типу гліцерину вимагає витрат значної кількості енергії, необхідної для розриву водневих зв'язків між молекулами гліцерину і води і впровадження в ліпідний шар. Цей повільний процес змінюється швидким: всі негідратовані молекули гліцерину.швидко виходять шз мембрани у внутрішньоклітинний простір. Навпаки, ліпофільні молекули типу фенобарбіталу швидко проникають у мембрану і повільно виходять з неї.
Має практичне значення константа проникності (К) може бути обчислена для конкретної речовини і конкретної мембрани за наступним рівнянням [Lueck et al., 1957], що описує квазістаціонарний процес дифузії через проникну для розчину мембрану, що розділяє дві рідини, що перемішуються:
log (С„ - 2С) = з - 2303 t + log С0,
де С0 – початкова концентрація розчиненої речовини, Сі – концентрація з іншого боку мембрани, t – час між вимірами. Графік залежності log (Со-2С,) від часу є пряму лінію з тангенсом кута нахилу, рівним -2К/2,3. Звідси легко знайти значення К. З іншого боку, K = ADDC / VL, де А - площа поперечного перерізу мембрани, L - товщина мембрани, V - об'єм кожної з двох камер (по обидва боки мембрани), D - коефіцієнт дифузії, Е) 0 - коефіцієнт розподілу між розчином і мембраною. Ця формула дає можливість визначати також інші важливі характеристики.
Для речовин з ОММ до 180 застосуємо закон Грехема, згідно з яким DVM є постійною величиною, а швидкість проходження через мембрану пропорційна квадрату ОММ речова [Thovert, 1910]. Про кількісні аспекти розподілу див. також розд. 3.7.
Приклад серцевих глікозидів можна простежити зв'язок проникності мембрани з коефіцієнтом розподілу. З усіх застосовуваних у клініці серцевих глікозидів найактивніше накопичується в організмі дигітоксин, найбільш ліпофільне з'єднання з цієї групи. Він повільно виділяється з жовчю і переважно реабсорбується з цієї рідини. Споріднені дигітоксину глікозиди, більш гідрофільні з-через наявність у стероїдній частині молекули додаткових залишків цукрів, а також гідроксильних або карбоксильних груп виділяються в жовч ще швидше. Наприклад, дигоксин і ланатозид С можуть бути прикладами серцевих глікозидів, які саме з цієї причини виявилися менш ефективними лікарськими речовинами [Wright, 1960]. Про механізм дії серцевих глікозидів див. 14.1.
Результати вимірювання пасивної дифузії лікарських речовин через штучну лецитинову мембрану збігаються з одержаними на природних мембранах першого типу [Misra, Hunger, Keberle, 1966]. Про інші роботи зі штучними мембранами див. розділ 14 (том 2).