Метаболізм ацетальдегіду
Ацетальдегід (Ац) піддається подальшому окисленню до оцтової кислоти. Можливі дві реакції. Одна реакція протікає при високих концентраціях Ац, що утворюється з екзогенного етанолу, і каталізується індуцибельною альдегідоксидази FAD-залежним ферментом печінки.
При цьому генеруються не тільки пероксид водню, але й інші активні форми кисню, що призводить до активації ПОЛ.
Окислення Ац за участю оксидаз - це мінорна реакція. Основною є інша незворотна реакція, що каталізується NAD-залежною ацетальдегіддегідрогеназою (АцДГ) з утворенням оцтової кислоти.
Оцтова кислота, що утворюється, за участю АТР, СоА-SН і ацетил-СоА-синтетази перетворюється на ацетил-СоА, який вступає в цитратний цикл або використовується для синтезу жирних кислот, холестерину, триацилгліцеринів і бета-оксибутирату.
АцДГ представлена в клітинах різних органів (нирки, клітини епітелію слизової оболонки шлунка та кишечника, еритроцити), але найбільше її в печінці (40% Ац метаболізується у печінці). Фермент має широку субстратну специфічність, каталізуючи окислення різних альдегідів; містить цинк та значну кількість цистеїну. Для прояву його активності потрібні тіогрупи. При лікуванні алкоголізму використовуються інгібітори АцДГ: тетурам (ді-сульфірам, антабус), ціанамід (ціамід) та ін.
Існує кілька ізоферментів АцДГ печінки людини. З них слід виділити мітохондріальну АцДГ з високою спорідненістю до Ац та цитоплазматичну АцДГ з дещо меншою спорідненістю. При хронічному алкоголізмі, для якого характерне підвищення концентрації Ац у крові та цитозолі клітини, зростає активність цитоплазматичної АцДГ.
У цитозолі неушкоджених алкоголем гепатоцитів близько 80%АДГ та 20 % АцДГ, а в мітохондріях – 20 % АДГ та 80 % АцДГ від активності ферментів у всій клітині. При надходженні в клітину екзогенного етанолу, який легко проходить через мембрани, максимальна концентрація Ац створюється в цитозолі, а найнижча - у матриксі мітохондрій. Це пов'язано із зазначеними відмінностями у розподілі АДГ та АцДГ усередині клітини та з малою проникністю мембран для Ац. Якщо доза екзогенного етанолу була невеликою (0,2-0,5 г на 1 кг маси тіла), то помірне підвищення концентрації Ац у клітині не призводить до токсичних ефектів, у тому числі до інгібування NADH-дегідрогенази. Ац та етанол швидко та узгоджено окислюються у цитозолі та мітохондріях з утворенням NADH, оцтової кислоти, ацетил-СоА та АТР. Ці процеси супроводжуються посиленням поглинання кисню тканинами. При більш значних дозах етанол інтенсивно перетворюється на Ац із використанням всіх трьох шляхів метаболізму. Порушується узгодженість між окисленням етанолу та Ац. Концентрація Ац різко зростає і він викликає токсичні ефекти. Останні пов'язані, по-перше, зі здатністю Ац реагувати з SH- та NH2-групами (особливо з е-аміногрупою лізину) білків, ферментів та інших сполук. Інактивуються деякі ферменти (NADH-дегідрогеназа, моноаміноксидаза та ін), модифікуються білки (наприклад, виникають зшивки в еластині, колагені), нуклеопротеїни (хроматин), ліпопротеїни. Виникають багато порушень: гальмування синтезу та секреції білків клітинами, прискорення розпаду білків, пригнічення полімеризації тубуліна, спотворення транспортної функції альбуміну плазми крові, а також ефектів гормонів та нейропептидів. По-друге, Ац збільшує проникність мембран та приплив іонів NA+ у клітини, викликаючи набряк та дистрофію останніх. Цьому сприяє зв'язування Ац SH-груп глутатіону, щододатково активує ПОЛ мембран та посилює їх пошкодження. По-третє, знижується синтез АТР внаслідок пригнічення Ац ряду ферментів мітохондріального дихального ланцюга та цитратного циклу.
Підвищені концентрації Ац у клітинах на час вступу значних кількостей етанолу може бути не компенсовані його подальшим метаболізмом, тобто. перетворенням на оцтову кислоту та ацетил-СоА. Ац надходить у позаклітинну рідину, у тому числі кров. При систематичному вживанні алкоголю концентрація Ац у крові може перевищувати 0,0001 г/л.
Отже, необхідно виділити такі ефекти підвищених доз етанолу (1,5-2,0 г/кг, або близько 100-150 г):