Моніторинг рівня антиконвульсантів у крові як протокольна необхідність контролю терапії
Повернутись до номера
Моніторинг рівня антиконвульсантів у крові як протокольна необхідність у контролі терапії хворих на епілепсію
Автори: С.К. Євтушенко, Н.Ю. Іванова, А.А. Омельяненко, І.С. Євтушенко, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького
Версія для друку
Діти з різними формами епілепсії складають значну частку всіх хворих дитячої неврологічної клініці. У частині випадків необхідний контроль вмісту антиконвульсантів у крові.
Показаннями для визначення концентрації препаратів у крові є клінічні ситуації, в яких терапія неефективна і є підстави вважати, що вибрано неадекватну дозу, порушено абсорбцію або виведення препарату, пацієнт не приймає препарат.
Визначати рівні антиконвульсантів необхідно також у разі проведення політерапії, особливо якщо фармакокінетична взаємодія препаратів невідома, непередбачувана чи з цього питання мають місце суперечливі дані.
Моніторинг рівня препаратів у крові може бути корисним, якщо у пацієнта розвинулися токсичні ефекти, особливо у разі політерапії антиепілептичними препаратами із подібним спектром небажаних явищ. Дані про концентрації препаратів дозволяють клініцисту визначити, який із антиконвульсантів «винний».
Для препаратів з нелінійною фармакокінетикою (фенітоїн, карбамазепін, вальпроати) добір дози бажано здійснювати з контролем їхнього рівня в крові. Значимість цього методу посилюється, коли терапія проводиться в особливих умовах – новонароджені, ниркова або печінкова недостатність, гіпоальбумінемія чи інфузія антиконвульсантів при усуненні епілептичного статусу.
З урахуванням цихположень лабораторії нашої клініки було обладнано апаратом рідинної хроматографії «Міліхром-4» (Україна). Для проведення дослідження потрібне калібрування приладу за допомогою чистої діючої речовини без домішок. В даний час в нашій лабораторії можливе визначення рівнів антиконвульсантів, що найчастіше використовуються - вальпроату натрію, карбамазепіну, фенобарбіталу, ламотриджину і топірамату.
Для аналізу береться 0,5-1 мл венозної крові. Час забору крові варіює залежно від клінічної ситуації. Якщо показанням для дослідження послужили неефективність терапії або передбачувані лікарські взаємодії, зразок крові отримують безпосередньо перед прийомом дози препарату. При дослідженні в ситуації токсичних ефектів кров забирають у момент появи симптомів або передбачуваного піку концентрації, якщо симптоми демонстрували флуктуацій.
За останні 5 років було проведено 521 дослідження рівнів різних антиконвульсантів у крові за різними показаннями. Найбільш часто досліджувалися карбамазепін і вальпроати, оскільки вони є базисними в терапії різних форм епілепсій, часто комбінуються і мають фармакокінетичну взаємодію.
З 521 дослідження у 349 випадках визначався рівень вальпроатів, у 126 випадках – рівень карбамазепіну. Інші антиконвульсанти досліджувалися значно рідше: фенобарбітал – 26, топірамат – 13, ламотриджин – 8 випадків (рис. 1).
Основними причинами, з яких проводився моніторинг рівня препаратів у крові, стали неефективність терапії, політерапія та токсичні ефекти. У частині випадків ці свідчення поєднувалися. Достовірної різниці в частоті подій, що призвели до моніторингу рівнів антиконвульсантів, між вальпроатами та карбамазепінами небуло (рис. 2).
Неефективність монотерапії була найчастішим приводом визначення рівня протисудомних препаратів. Це показ часто комбінувалося з другим за частотою показанням до моніторингу - політерапією. Найбільш актуальним є моніторинг рівня вальпроатів при комбінаціях «вальпроати + ламотриджин» та «вальпроати + карбамазепін».
Серед дітей, у яких визначався рівень вальпроатів, має 15 осіб. (4,3 %) була виявлена концентрація, що перевищує цільовий рівень, у 25 осіб (7,16 %) концентрація була нижчою за цільову.
Серед дітей, у яких визначався рівень карбамазепіну, ці цифри склали 8 (6,35%) та 10 осіб (7,94%) відповідно.
Концентрації топірамату, ламотриджину та фенобарбіталу у всіх випадках опинилися в межах терапевтичного діапазону.
Що стосується вальпроатів: виявилося, що залежність між дозою, що приймається, і концентрацією препарату в крові не має закономірного характеру. Усі відхилення від цільового рівня спостерігалися у дітей, які отримують середні терапевтичні дози вальпроатів – 20–30 мг/кг/добу.
Неефективність у зв'язку з недостатньою концентрацією препарату частіше зустрічалася при прийомі пролонгованих форм препарату як карбамазепіну, так і вальпроатів.
Було лабораторно підтверджено 8 випадків, коли клінічно виникали підозри на відмову пацієнтів від прийому антиконвульсантів.
Отримані дані сприяли корекції терапії. При токсичних концентраціях зменшували дозу або проводили зміну препарату. При концентрації нижче терапевтичної проводилася спроба збільшення дози або заміна пролонгованої форми препарату на звичайну, а за відсутності подальшого наростання концентрації антиконвульсант замінювався. За відсутності клінічного ефекту приУ наявності досить високого рівня препарату в крові проводилася його заміна.
Таким чином, ми можемо констатувати, що визначення рівня антиконвульсантів у крові може дати лікарю цінну інформацію для прийняття рішень щодо терапії. Ефекти терапії більшою мірою відповідають концентрації препарату в крові, ніж його дозі, і тому ці дані можуть частково замінити клінічні оцінки її безпеки, особливо у пацієнтів з комунікативними проблемами (маленький вік, зниження когнітивних функцій, неврологічний дефіцит).
Співвідношення «доза – концентрація – ефект» не є лінійним. Кожен пацієнт має індивідуальний терапевтичний діапазон, який може суттєво відрізнятись від стандарту.
Незважаючи на свої обмеження, визначення концентрації антиконвульсанту в крові може бути корисним та хибно використовуватися для корекції неефективної терапії та, особливо для контролю безпеки у некомунікабельних хворих, для підтвердження токсичних ефектів препарату та припинення прийому ліків пацієнтом.
1. Guidelines для Therapeutic Monitoring на Antiepileptic Drugs // Epilepsia. - 1993. - V. 34 (4). - P. 585-587.
2. Antiepileptic Drugs: Combination Therapy and Interactions / Ed. J. Majkowski et al. - Cambridge University Press, 2005. - 535 p.