Мозковий натрійуретичний пептид як маркер та фактор прогнозу при хронічній серцевій
м. Кишинів, бул. Траян 7/1 карта
022 944 944 069 944 944 069 944 949 Пн - Пт з 7.30 до 19.00, Сб 8.00 - 13.00
М. А. Бугримова, Н. М. Савіна, О. С. Ванієва, Б. А. Сидоренко Учбово-науковий медичний центр Управління справами Президента України, Москва, Україна
Кардіологія 2006; 1:51-57
У статті наведено огляд літератури про роль натрійуретичних пептидів у патогенезі хронічної серцевої недостатності (ХСН). Основну увагу приділено значенню визначення мозкового натрійуретичного при наступних клінічних ситуаціях, пов'язаних з ХСН: діагностика ХСН, скринінг хворих з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка серця, диференціальна діагностика набрякового синдрому, показання до терапії та моніторинг її ефективності, визначення довгострокового прогнозу. Обговорюються можливості лікувального застосування натрійуретичних пептидів та інгібіторів вазопептидаз у хворих на ХСН.
Ключові слова : натрійуретичні пептиди, хронічна серцева недостатність.
У патогенезі ХСН важливе місце займають порушення нейрогуморальних механізмів регуляції кровообігу. Одним з найважливіших патогенетичних механізмів ХСН є порушення насосної функції серця, що викликає активацію ряду нейрогуморальних систем, серед яких особливе значення надається симпатико-адреналової, ренін-ангіотензинової систем, альдостерону, вазопресину та натрійуретичних пептидів (natriuretic peptides, N Основні нейрогуморальні медіатори при серцевій недостатності (СН) ділять на вазодилатуючі: оксид азоту, NUP, простагландини, адреномедулін, та вазоконстрикторні: ангіотензин II, альдостерон, адреналін, вазопресин, ендотелін-1.
Історія дослідження NUP почалася зсередини 50-х років, коли в кардіоміоцитах було виявлено гранули, аналогічні гранулам ендокринних залоз. У ті роки було відзначено збільшення діурезу при балонної дилатації лівого передсердя у собак. У 1981 р. A.de Bold та співавт. показали, що внутрішньовенне введення екстракту з тканини передсердь щурам викликає збільшення екскреції натрію та води. У 1984 р. було ідентифіковано структуру першого представника сімейства NUP-передсердного натрійуретичного пептиду (atrial natriuretic peptide, ANP). Надалі вдалося розшифрувати також структуру гена, що кодує ANP, та шляхи його синтезу. У 1988 р. T.Sudoh, працюючи у складі дослідницької групи H. Matsuo, представив ANP-подібний натрійуретичний пептид, виділений з мозку морських свинок і названий мозковим натрійуретічним пептидом (brain natriuretic peptide, BNP). Подальші дослідження показали, що основним джерелом BNP є клітини міокарда. Було продемонстровано також, що BNP має важливе патофізіологічне значення у діагностиці СН, стратифікації ризику та контролі ефективності терапії ХСН.
До сімейства натрійуретичних пептидів NUP відносять групу гормонів, що мають подібну молекулярну структуру і є природними антагоністами ренін-ангіотензинової, симпатико-адреналової систем, альдостерону та вазопресину. Були виявлені чотири представники цього сімейства: ANP, BNP, С-натрійуретичний пептид С (natriuretic peptide-C, CNP) та D-натрійуретичний пептид (dendroaspis natriuretic peptide-D, DNP). Усі вони мають загальну кільцеву структуру з 17 амінокислот, стабілізовану дисульфідним зв'язком між двома цистеїновими залишками [12]. NUP розрізняються за структурою амінокислот та карбоксильних термінальних груп: ANP містить 28 амінокислот, BNP - 32амінокислоти, CNP - 22 амінокислоти та DNP - 38 амінокислот. NUP синтезуються з неактивних прогормонів, що мають високу молекулярну масу та не циркулюють у плазмі. Кожен NUP має власний ген продукції, однак у еволюційному відношенні всі вони походять від загального попередника. Виявлено, що гени, що кодують структуру ANP та BNP, розташовані парою в дистальному короткому плечі 1-ї хромосоми, a CNP - у 2-й хромосомі. Ген продукції DNP ще отримано. ANP і BNP мають подібний механізм дії і синтезуються переважно в кардіоміоцитах. При ХСН ANP продукується в основному в передсердях, а BNP – у шлуночках серця. CNP, виділений у 1990 р. з тканини головного мозку морських свинок, експресується переважно у центральній нервовій системі, ендотелії судин та деяких клітинах крові. У 1992 р. DNP був виділений з отрути змії Green Mamba. Пізніше DNP-подібний пептид був виявлений у передсердях та плазмі крові людини.
Вивільнення ANP і BNP відбувається у відповідь на розтягнення стінки міокарда та підвищення внутрішньопорожнинного тиску в передсердях та шлуночках. Секреція CNP індукується під впливом фактора некрозу пухлин, інтерлейкіну-1, основного фактора зростання фібробластів. Реалізація ефектів NUP відбувається за допомогою трьох типів специфічних рецепторів, що виявляються в мозку, судинах, нирках, надниркових залозах та легенях. Рецептори А- та В-типу здійснюють сигнальні функції, а рецептори С-типу регулюють концентрацію гормонів у крові. Деградація пептидів здійснюється ферментом - нейтральною ендопептидазою (НЕП), найбільша кількість якої визначається в епітеліальних клітинах проксимального канальця нефрону. Основні ефекти NUP такі: вони підвищують натрійурез та діурез, викликають вазодилатацію, знижують перед- та постнавантаження на серце та АТ,пригнічують секрецію реніну та альдостерону. NUP знижують також стимулюючий вплив ангіотензину II на вивільнення альдостерону, пригнічують синтез і вивільнення ендотеліну, гальмують зростання гладком'язових і ендотеліальних клітин судин, знижують симпатичну активність, прямо інгібують проліферацію кардіальних фібробластів, за допомогою С-пептиту. шийних клітин. DNP має також вазодилатуючими та діуретичними властивостями, але його вивчення ще триває.
Як зазначалося, при ХСН BNP виробляється переважно у шлуночках серця, хоча у нормі експресія гена BNP визначається переважно у тканинах передсердь. Вихідно BNP синтезується як прогормон (proBNP108), який в подальшому розщеплюється на біологічно активний C-термінальний, власне BNP (BNP 32), і N-термінальний неактивний фрагмент (NT-proBNP76), і накопичується в специфічних гранулах кардіоміоцитів. Регуляція рівня BNP, мабуть, відбувається на рівні експресії гена. У нормі BNP та NT-proBNP у рівних пікомолярних концентраціях присутні у плазмі. При наростанні дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) рівні NT-proBNP починають перевищувати рівні BNP у 2-10 разів. BNP має спорідненість до А-типу рецепторів, який запускає цГМФ-залежний сигнальний «каскад», що стимулює реалізацію біологічних ефектів гормону. Виведення гормону здійснюється двома незалежними шляхами: це ферментна деградація за допомогою НЕП та C-рецепторзалежний ендоцитоз з наступною лізосомальною деградацією. Додатково було продемонстровано, що в умовах постійної підвищеної продукції NUP НЕП відіграє провідну роль у зв'язку з пригніченням експресії С-рецепторів. Період напіввиведення BNP становить 22 хв, що у 7 разів більше, ніжперіод напіввиведення ANP. Для NT-proBNP цей показник дорівнює 120 хв, що робить його найбільш зручним у практичному застосуванні. Біологічно активний BNP, інтактний NT-proBNP і частина прогормону, що залишилася, циркулюють у плазмі крові і можуть бути визначені методом імунного аналізу. Між BNP та рівнем гломерулярної фільтрації кореляція становить близько 0,20, що передбачає більш високу відрізну точку BNP у діагностиці ХСН у пацієнтів з порушенням функції нирок. Виявлено участь BNP у хронічних захворюваннях печінки, нирок та легень, обговорюється його роль у психосоматичній патології. При серцево-судинній патології NUP відображають скорочувальну функцію серця, тому вони стали широко використовуватися в діагностиці серцево-судинної патології та особливо СН. BNP досить зручний у практичному застосуванні, аналіз крові може бути взятий у будь-який час дня, а сам пептид стабільний у плазмі більше доби.
Можливості застосування BNP у діагностиці ХСН У середині 80-х років вперше було виявлено підвищення концентрації BNP при клінічно вираженій СН. У 1993 р. було вперше виявлено збільшення концентрації BNP у хворих із безсимптомною дисфункцією ЛШ. Зіставлення даних ехокардіографії з рівнями BNP показало можливість діагностики систолічної або діастолічної дисфункції ЛШ за рівнем NUP. У 1998 р. T. McDonagh та співавт. у великому дослідженні (n=1653) показали, що для виявлення дисфункції ЛШ за критерієм рівня BNP 17,9 нг/мл і вище у підгрупі пацієнтів віком від 55 років з ІХС чутливість склала 92%, специфічність — 72%, негативне передбачуване значення — 98 ,5%. Maisel та співавт. встановили вищу значення межі BNP для діагностики ХСН - 38,5 нг/мл. У роботі М. Вау та співавт. при скринінговому обстеженні 2230 пацієнтів, що надійшли доприймальне відділення багатопрофільної лікарні було показано, що рівень NT-proBNP має високе негативне передбачуване значення (98%) при рівні 357 пмоль/л (1235 пг/мл) для виявлення осіб зі зниженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ (ФВ)