NEUROMUSCULAR - СПАДЩА МОТОРНО-СЕНСОРНА НЕЙРОПАТІЯ 1А ТИПУ
Використовую xGen NeuroGen 1.0 Ви отримаєте доступ до більш докладної інформації про спадкові нервово-м'язові захворювання та оптимізуєте процес діагностики (докладна інформація про діагностичну систему xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).
Автор – д.м.н. Олена Леонідівна Дали Лист Автору
СПАДЩА МОТОРНО-СЕНСОРНА НЕЙРОПАТІЯ 1А ТИПУ (OMIM: 118220)
Значна заслуга в ідентифікації цього генетичного варіанта належить Patel із співавт. у 1990 році, які локалізували ген у галузі хромосоми 17р11.2-12.
Ця форма становить різних популяціях від 50% до 70 % всіх випадків НМСН 1 типу.
Захворювання виникає у 1-2 десятилітті життя. У 75% хворих перші ознаки виявляються до 10 річного віку, а в решти 25% - до 20 років.
Першими в патологічний процес залучаються згиначі стоп, що клінічно проявляється їхньою гіпотрофією та порушенням ходи у вигляді степпажу. У міру прогресування захворювання виникає деформація стоп у вигляді фридрейхової, порожнистої або еквіно-варусної та гомілки набувають вигляду перевернутих пляшок. Поразка дистальних відділів рук виникає, зазвичай, через кілька місяців чи років. Першими уражаються міжкісткові м'язи кистей та м'язи гіпотенара. У міру прогресування захворювання кисть набуває вигляду «кігтистої лапи» або «мавпячої лапи». В області уражених м'язів рук та ніг виявляються розлади поверхневої та глибокої чутливості. У 56% випадків у хворих відзначається сенситивно-мозочкова атаксія та інтенційний тремор кистей. Сухожильні рефлекси на початковій стадії хвороби знижуються, і в міру прогресування захворювання швидко згасають.
Характерним симптомом цієї форми захворювання є визначуване пальпаторне потовщення нервових стовбурів.Найчастіше цей симптом можна відзначити у вушному та ліктьовому нервах. Залучення в процес проксимальних м'язів рук і ніг не характерне і спостерігається лише у 10% хворих похилого віку. Перебіг захворювання повільно прогресує, що не призводить до тяжкої інвалідизації. Хворі до кінця життя зберігають здатність до самообслуговування та самостійно пересуваються.
В даний час до цього варіанту спадкових моторно-сенсорних нейропатій відносять хвороби україні-Леві та Дежеріна-Сотта, які донедавна виділяли у самостійні нозологічні форми.
Показано, що у хворих з клінічними проявами цих захворювань є подібні до спадкової моторно-сенсорної нейропатії 1А типу механізми виникнення.
Електронейроміографічні ознаки ураження периферичних нервів виникають задовго до перших клінічних симптомів. Показано, що наявність цих ознак можна відзначити починаючи з дворічного віку, а у гомозигот по мутації (за наявності чотирьох копій РМР 22 гена) та від однорічного віку. Основними електроміографічними ознаками є: 1) різке зниження швидкостей проведення імпульсу по периферичних нервах, яке в середньому становить 17-20 м/сек і коливається від 5 до 34 м/сек; 2) зниження амплітуди М-відповіді; 3) подовження дистальної латенції та F-хвилі; 4) відсутність чи різке зниження амплітуди сенсорного потенціалу.
У біоптаті периферичних нервів визначаються специфічні цибулиноподібні потовщення мієлінової оболонки периферичних нервів, утворені відростками шваннівських клітин та базальної мембрани, що чергуються з ділянками де- та ремієлінізації.
Тип спадкування в більшості випадків аутосомно-домінантний. Рідко виникає аутосомно-рецесивний тип успадкування у компаунд-гетерозигот за точковими мутаціями і делеціями.
Показано, що клінічні ознаки захворювання у переважної кількості хворих обумовлені «ефектом дози» гена та виникають за наявності трьох або чотирьох копій гена периферичного білка мієліну (РМР22). Ген містить 4 екзони. Збільшення кількості копій генів (до трьох або чотирьох) відбувається в результаті дуплікації області хромосоми 17 р11.2-12 розміром 1,5 м.п.н., що виникає внаслідок нерівного гомологічним кросинговеру хромосом в мейозі. В результаті неправильного спарювання та рекомбінації в мейозі виникають дві хромосоми з перебудовами: одна несе дуплікацію, що є простим тандемним повтором, а інша реципрокною їй делецією. Наявність дуплікації призводить до виникнення НМСП 1А типу, а делеція обумовлює виникнення нейропатії зі схильністю до паралічів від стискання (см). Дуже рідко до виникнення НМСП 1А типу наводять точкові мутації в гені РМР22, що остаточно доводить той факт, що саме цей ген є відповідальним за виникнення захворювання. 18% випадків захворювання обумовлені новими мутаціями, причому 89% мають батьківське походження і лише 11% - материнське. Описано декілька хворих, з клінічними проявами периферичної нейропатії у поєднанні з розумовою відсталістю, дизморфічними рисами будови обличчя та патологією зору, у яких делеція в області короткого плеча 17 хромосоми була протяжніша і могла бути визначена при використанні цитогенетичних методів.
Виникнення захворювання здебільшого обумовлено надмірною експресією периферичного білка мієліну (РМР22), який становить від 2% до 5% мієлінових білків периферичних нервів. Цей білок відноситься до суперсімейства імуноглобулінів і має чотири гідрофобних трансмембранних домену іскладається із 160 амінокислотних залишків.
Є два білкові транскрипти, що відрізняються будовою 5`-кінця. Один з них експресується у шванівських клітинах, інший у фібробластах. У периферичних нервах білок локалізується переважно у компактному мієліну. Біологічна роль білка остаточно не з'ясовано. Вважається, що основними його функціями є регуляція клітинного росту та диференціювання та мієлінізації нервових волокон. Передбачається його ключова роль у процесах регуляції клітинної проліферації, диференціювання та апоптозу шванівських клітин. При збільшенні експресії білка виникає аномалія диференціювання шванівських клітин та їх надмірне зростання. Це призводить до утворення потовщень мієлінової оболонки периферичних нервів в одних місцях та ділянок демієлінізації в інших.
Виникнення ознак захворювання за наявності точкових мутацій в гені РМР22 пов'язане з порушенням процесів деградації шванівських клітин та їх включення до компактного мієліну.
До теперішнього часу ідентифіковано ще кілька білків, подібних за структурою і, можливо, функцій, об'єднаних у сімейство епітеліальних мембранних протеїнів 1, 2 та 3 типів, що експресуються у різних органах та тканинах.
Можливе виявлення носіїв захворювання на доклінічній стадії серед родичів пробандів та допологова діагностика з використанням методів ДНК-аналізу.