Нова ера в антикоагулянтній терапії

антикоагулянтній

З вітальним словом до учасників конференції звернувсяДжон Ейкельбум (Канада). Він провів аналогію між ерами антикоагулянтної терапії та життєвим циклом програмного забезпечення. В антикоагулянтній терапії версії 1.0 застосовувалися антагоністи вітаміну К (АВК), такі як варфарин. Прямі інгібітори тромбіну (дабігатран) та інгібітори фактора Ха (ривароксабан, апіксабан) ознаменували оновлення до версії 2.0. З появою в арсеналі лікарів ідаруцизумаба почалася нова ера антикоагулянтної терапії (версія 3.0). Ідаруцизумаб (Праксбайнд, Boehringer Ingelheim) – препарат моноклональних антитіл, розроблений для нейтралізації ефектів дабігатрану.

Докладніше на зміні парадигми застосування НВАК з метою профілактики інсульту зупинився Георг Нікеніг (Німеччина). Він нагадав, що фібриляція передсердь (ФП) залишається провідною причиною гострого ішемічного інсульту (ГІІ). За відсутності антикоагулянтної терапії ризик розвитку інсульту у пацієнтів із ФП становить близько 5% на рік. Порівняно з хворими на інсульт, які не мають ФП, інсульт у пацієнтів з ФП асоціюється з більш тяжкими наслідками, такими як афазія, парез кінцівок та зниження когнітивної функції. Для лікарів, які займаються веденням пацієнтів із ФП, головне завдання полягає у зниженні ризику розвитку ішемічного інсульту при мінімальному ризику кровотеч, при цьому найкращий захист забезпечують оральні антикоагулянти. Профілактика ОІІ дуже важлива для хворих, оскільки, як показало дослідження Lahaye (2014), інсульт середньої тяжкості вони прирівнюють до смерті, а важкий інсульт вважають гіршим за смерть.

Лікування АВК, що спочатку застосовувалися з метою профілактики ОІІ, має низку суттєвих обмежень. До останніх відносяться непередбачувана відповідь; вузькетерапевтичне вікно (міжнародне нормалізоване ставлення – МНО – 2-3); необхідність у рутинному моніторингу коагуляції та частої корекції дози; повільні початок та кінець дії; широкі взаємодії з лікарськими препаратами та продуктами харчування; ймовірність розвитку резистентності.

Найбільш важким геморагічним ускладненням оральної антикоагулянтної терапії є внутрішньочерепний крововилив (ВЧК). Ризик ВЧК у пацієнтів з ФП на фоні прийому варфарину близький до 1% у клінічних дослідженнях та реальних умовах. Прийом варфарину збільшує ризик ВЧК на 200%, причому три чверті ВЧК відбуваються на тлі терапевтичних або субтерапевтичних значень МНО. Летальність унаслідок ВЧК у пацієнтів, які отримують варфарин, сягає 60%. Застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) підвищує ризик ВЧК меншою мірою порівняно з плацебо – на 40%, проте ефективність зазначеного препарату у зниженні ризику у пацієнтів з ФП обмежена (метааналіз 7 досліджень). Подвійна антитромбоцитарна терапія (АСК + клопідогрель) значно поступається за ефективністю оральної антикоагулянтної терапії щодо зниження ризику розвитку інсульту, інфаркту міокарда та судинної смерті у пацієнтів з ФП (дослідження ACTIVE).

У порівнянні з варфарином НВАК мають численні переваги:

  • зниження частоти ВЧК на 30-70%;
  • швидкий початок дії;
  • передбачуваний та стабільний антикоагулянтний ефект;
  • низький потенціал лікарських взаємодій;
  • низький потенціал взаємодій із продуктами харчування;
  • відсутність необхідності у рутинному моніторингу коагуляції;
  • короткий період напівжиття у плазмі порівняно з варфарином.

Метааналіз досліджень RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE таENGAGE AF, у яких у більш ніж 71 тис. пацієнтів з ФП вивчалося застосування дабігатрану, рівароксабану, апіксабану та едоксабану, показав, що НВАК знижують ризик розвитку інсульту та системної емболії на 19% (р 99,99% дабігатрану успішно адсорбується активованим Умови раннього прийому: Стандартна доза активованого вугілля становить 25-60 г або 1-2 г/кг кожні 2-6 годин при необхідності.

Завдяки низькому зв'язуванню з білками плазми (близько 30%) та високій водорозчинності дабігатран може бути виведений за допомогою діалізу. Кліренс дабігатрану за допомогою гемодіалізу може бути особливо корисним у пацієнтів з нирковою недостатністю, життєзагрозною кровотечею або високим ризиком рецидивної кровотечі. На сьогодні накопичено клінічний досвід успішної елімінації дабігатрану за допомогою гемодіалізу.

У деяких протоколах щодо ведення пацієнтів з кровотечами на фоні застосування НВАК згадується транексамова кислота – антифібринолітичний агент, що інгібує дію плазміну. Препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 1 г або 10 мг/кг або перорально призначається по 25 мг/кг. Проте клінічні дані щодо застосування транексамової кислоти у зазначеній клінічній ситуації обмежені.

Як мультимодальний підхід до ведення пацієнтів з кровотечами можливе використання свіжозамороженої плазми, проте така тактика пов'язана зі значними обмеженнями. До останніх належать ризик внутрішньосудинного навантаження обсягом та розвитку серцевої недостатності; неможливість швидкого призначення та невелика тривалість дії, а також суттєва варіабельність вмісту вітаміну К-залежних факторів коагуляції.

Обмежена ефективність вищезазначених методів підтримуючої терапії диктує необхідність створення препаратів.специфічних нейтралізаторів НВАК. Ідеальний нейтралізуючий агент повинен мати наступні властивості: відсутність прокоагулянтного ефекту; специфічність щодо НВАК; легкість у використанні; швидко проявляється, передбачуваний та тривалий ефект. Всім цим критеріям повною мірою відповідає ідаруцизумаб – препарат моноклональних антитіл, що нейтралізує дію дабігатрану.

Станом на початок 2016 р. до груп А та В включили 51 та 39 пацієнтів відповідно. З 51 хворого групи А 16 на момент включення були гемодинамічно нестабільними з кровотечею, що триває. До групи В включали навіть хворих із дуже несприятливим прогнозом – з розшаруванням аорти, перитонітом тощо.

Пацієнти отримали ідаруцизумаб 5 г внутрішньовенно за 2 болюси по 50 мл, у кожному з яких містилося 2,5 г препарату з перервою не більше 15 хв. Було розраховано, що ця доза повністю нейтралізує антикоагулянтну дію дабігатрану – на рівні 99% перцентилю рівнів дабігатрану, які реєструвалися у пацієнтів у дослідженні RE-LY.

Вже після введення першого болюса, розведене ТБ поверталося в нормальний діапазон. Відновлення коагуляції було повним у всіх хворих (за винятком 1 пацієнта) і тривало протягом 12 год у 90% пацієнтів групи А та у 81% хворих групи В. У групі А середній час зупинки кровотечі становив