Нові функції кишкової мікрофлори
«Ми є те, що ми їмо» (Гіппократ).
Стаття на конкурс «біо/мол/текст»: «Ми є те, що ми їмо». Так казав Гіппократ. Але чи міг він собі уявити, наскільки він мав рацію? Судячи з останніх наукових даних, їжа, що споживається, дуже сильно впливає на нашу кишкову мікрофлору, яка в кінцевому рахунку впливає на наш організм. Причому впливає цілком відчутно – наприклад, змінюючи нашу вагу! Виходить замкнене коло: людина – мікрофлора – людина.
«Біо/мол/текст»-2016
Генеральним спонсором конкурсу, згідно з нашим краудфандінгом, став підприємець Костянтин Синюшин, за що йому величезний людський респект!
Спонсором призу симпатій глядачів виступила фірма «Атлас».
Давно відома роль кишкової мікрофлори у регуляції багатьох процесів організму. Наприклад, вона формує захисний бар'єр слизової оболонки кишечника, стимулює імунну систему [1], нейтралізує токсини, продукує вітаміни, перетравлює клітковину та багато іншого. Але наука, як відомо, не стоїть на місці, і з'являються нові дані. Так, наприклад, тепер розглядається взаємозв'язок між станом кишкової мікрофлори та ожирінням, а також розвитком цукрового діабету (ЦД) 2-го типу!
Що таке нормофлора та які її функції
Нагадаємо, що є нормальна мікрофлора людини.Нормофлора (мікрофлора в нормальному стані, абоеубіоз ) - це сукупність мікробних популяцій окремих органів і систем, що характеризується певним якісним і кількісним складом і підтримує біохімічну та імунологічну рівновагу, необхідну для збереження здоров'я людини .
Малюнок 1. Основні функції нормальної мікрофлори.
Метаболічна активність кишковоїмікробіоти, окрім задоволення власних потреб бактерій, сприяє вилученню калорій із споживаної господарем їжі, допомагає запасати цю енергію в його жирових депо, тобто формувати жирову тканину. В експериментах з гнотобіотичними (безмікробними) та заселеними певними бактеріями мишами було показано, що кишкова мікрофлора забезпечує розкладання неперетравлюваних господарем полісахаридів їжі до засвоюваних форм – але це складно назвати новиною. Знахідкою стало те, що цей процес супроводжувався посиленням всмоктування моносахаридів з кишечника та їх надходження у ворітну вену — можливо, завдяки підвищенню щільності капілярної мережі в слизовій оболонці тонкої кишки під впливом мікробіоти. Це вело до посилення печінкового ліпогенезу, тобто синтез жирних кислот з вуглеводів. Справа в тому, що клітини печінки реагують на підвищення рівня глюкози та інсуліну в крові експресією генів транскрипційних факторів ChREBP та SREBP-1, які активують гени біосинтезу тригліцеридів, тобто жирів. Посилення виробітку цих транскрипційних факторів і спостерігали після заселення мишачих кишечників мікробіотою. Крім того, кишкові бактерії допомагали розміщувати новостворені тригліцериди в жирових клітинах (адипоцитах), втручаючись у роботу господарських генів: мікрофлора збільшувала активність необхідної для цього ліпопротеїнліпази, пригнічуючи в епітелії тонкого кишечника синтез її інгібітора.
Однак тут варто нагадати, що йшлося про миші, про конкретний ентеротип їхньої мікрофлори (біоценоз, в якому переважають певні групи бактерій) і взагалі про базові функції мікробіоти. Тому не потрібно на підставі цієї роботи робити висновок про шкідливий вплив будь-яких кишкових бактерій на господаря, просто саме так з'явилася гіпотеза про численні та взаємопов'язанімеханізми впливу кишкової мікробіоти на енергетичний обмін господаря, а з нею і надія на те, що корекція цього впливу допоможе впоратися з епідемією ожиріння [5]. Автори роботи припустили, що мікробний «біореактор» в одного індивіда може бути енергоефективнішим, ніж у іншого. І фактори, що впливають на це, ми ще торкнемося.
Мікрофлора у людей з нормальною вагою та з ожирінням різниться
Недавні експерименти показали, що зміни мікрофлори відносяться до причин ожиріння, а не до його наслідків. Якщо кишечник гнотобіотичних мишей заселити мікробіотою мишей з ожирінням, тварини набиратимуть вагу швидше, ніж у разі пересадки бактерій від худих мишей. Більше того, за складом мікробіоти можна з 90-відсотковою ймовірністю передбачити, чи має людина ожиріння [6]. Тільки уявіть! А тепер уявіть, що, змінюючи склад кишкової мікрофлори людини, можна буде регулювати її вагу (рис. 2).
Малюнок 2. Чим примітний склад мікрофлори кишечника огрядної людини?
Багаторазово виявляли, що при ожирінні збільшується кількість представників типу Firmicutes (наприклад, Clostridium coccoides, C. leptum) та сімейства Enterobacteriaceae (Esherichia coli). У той самий час знижується кількість представників типу Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella), скорочуються популяції бактерій пологів Bifidobacterium і Lactobacillus [7]. Раніше було показано, що високожирова дієта сприяє запаленню слизової оболонки кишківника, опосередкованому зниженням чисельності лактобактерій. Це запалення привертає до розвитку ожиріння та інсулінорезистентності, тобто ЦД 2-го типу. У 2016 році в експериментах з мишами вдалося встановити зв'язок між цими станами та дефіцитом конкретних штамів Lactobacillus reuteri впейєрових бляшках. Справа в тому, що багата на жири їжа забезпечує відбір бактеріальних штамів, стійких до окислювального стресу. А такими виявилися саме лактобацили, що виділяють прозапальні цитокіни. І навпаки, витіснялися з популяції «хороші» штами L. reuteri – продуценти протизапальних речовин [8].
Зміни обміну речовин
Результати проекту MetaHIT однозначно говорять про те, що велика кількість кишкової мікрофлори людини корелює з її метаболічними маркерами, при цьому гени бактерій відіграють чи не більшу роль у патогенезі ожиріння, ніж наші власні.
Серед власників «малого геному» (23% від усіх учасників) було більше людей із надмірною вагою. Для цієї групи в цілому були характерні порушення відповіді тканин на дію інсуліну, що вело до підвищення його концентрації в крові. У таких людей виявлялося і статистично достовірне зниження вмісту так званого «хорошого холестерину» - ліпопротеїнів високої щільності, які переносять холестерин від різних тканин до печінки для подальшої трансформації та утилізації. Також відзначалася тенденція до підвищення в крові рівня тригліцеридів, вільних жирних кислот та гормону лептину, високі концентрації якого розглядаються як незалежний фактор ризику розвитку серцево-судинних патологій та тромбозів. (До основних факторів ризику відносять також специфічні варіанти ліпідного профілю, високий артеріальний тиск, хронічний запальний фон та куріння.)
У низці досліджень показано, що у людей, у раціоні яких переважають рослинні компоненти, у мікробіомі домінують бактерії, що розщеплюють полісахариди, — а це якраз представники типу Bacteroidetes, частина яких захищає господаря від розвитку локального та системного запалення. У той же час улюбителів рослинної їжі знижується кількість фірмікутів, а також ентеробактерій, яких нерідко називають «патобіонтами»: вони здатні створювати запальне середовище завдяки ліпополісахариду своєї зовнішньої мембрани і підвищенню проникності кишкового епітелію, що веде до масштабного проникнення молекул ліпополісахариду в кровоток. , та потяги до регулярного переїдання. До речі, саме так розвиваються події на фоні високожирової дієти. Вегетаріанський раціон, навпаки, більшість досліджень пов'язує зі зниженим ризиком розвитку метаболічного синдрому і пов'язаних з ним «хвороб цивілізації» [7].
Активне розкладання рослинної клітковини відповідними бактеріями товстого кишечника веде до утворення моносахаридів та коротколанцюгових жирних кислот (КЖК). Останні — особливо олійна кислота — необхідні як кишкової мікрофлорі, а й макроорганізму. Наприклад, вони знижують рН кишкового вмісту, витісняючи цим із співтовариства ряд патобіонтів, а головне — забезпечують енергією ентероцити, захищають їх від онкотрансформації та пригнічують запальні сигнальні шляхи. Але й тут не так однозначно: з одного боку, надлишок КЖК може посилювати ліпогенез і тому сприяти розвитку ожиріння, з іншого — у деяких роботах показано сприятливий вплив КЖК на ліпідний профіль і рівень глюкози крові. Цей позитивний вплив може бути опосередкований зв'язуванням КЖК з клітинними рецепторами, пов'язаними з G-білком, - GPR41 і GPR43, - що спричиняє гормональні зміни, що призводять до відчуття ситості та підвищення чутливості тканин до інсуліну. Загалом на наслідки продукції мікрофлорою великих кількостей КЖК впливає маса факторів — від типу та кількості харчової «сировини» доваріацій у бактеріальному складі, закладених ще на ранніх етапах розвитку організму. З іншого боку, харчові волокна попереджають метаболічні порушення та незалежно від складу мікрофлори. Більше того, профілактичний ефект переважно рослинної дієти щодо розвитку атеросклерозу показали дослідження, пов'язані з біотрансформацією L-карнітину: саме деякі кишкові бактерії, причому цілком корисні з інших точок зору, перетворюють L-карнітин, що міститься в червоному м'ясі, на атерогенні речовини [7], [ 12].
Кишкові бактерії здатні знижувати рівень тригліцеридів у крові, покращувати глюкозний та ліпідний метаболізм також за рахунок безпосередньої участі в циркуляції жовчних кислот, а зменшувати жирові запаси – шляхом активації вже згадуваного інгібітора ліпопротеїнліпази [10]. Але поки що складно робити якісь висновки: надто вже суперечливі іноді результати експериментів. Скласти уявлення про протиріччя та їх причини, а головне - про можливі механізми, що пов'язують діяльність мікробіоти з метаболізмом господаря, допоможе новий огляд [10].
Роль мікрофлори у розвитку ЦД 1-го та 2-го типів
Лікування та профілактикаЦД 2-го типу тісно пов'язані з нормалізацією ваги. А вона потребує зміни характеру харчування (співвідношення макро- та мікронутрієнтів) у поєднанні із збільшенням фізичної активності: тобто важливо створити умови деякого енергетичного дефіциту, коли калорій витрачається більше, ніж надходить [14]. І хоча роль мікробіоценозу кишечника в регуляції енергетичного обміну ясна не до кінця, вже зараз зрозуміло, що вплив на мікрофлору безперечно може сприяти усуненню ожиріння та компенсації ЦД 2-го типу.
І, як не дивно, подібна дія здатна переламати і тривожну ситуацію ззахворюванням, що докорінно відрізняється патогенетично, -ЦД 1-го типу. Це аутоімунне захворювання, пов'язане з агресією Т-лімфоцитів проти β-клітин підшлункової залози, які виробляють інсулін. Якщо у разі ЦД 2-го типу підвищення рівня глюкози в крові відбувається внаслідок нечутливості тканин до інсуліну (яка заважає клітинам засвоювати глюкозу), то при ЦД 1-го типу просто не вистачає самого інсуліну. Для розвитку цього захворювання потрібен збіг низки обставин - генетичних і середовищних, а серед останніх, як виявилося, величезну роль відіграють перебудови кишкового мікробіома. Нормофлора кишечника відразу після заселення тренує імунну систему господаря, щоб та розрізняла своїх та чужих, бурхливо реагувала на чужих, але вчасно зупинялася [13]. Мабуть, при ЦД 1-го типу щось у цьому ланцюжку ламається.
У людських дітей з ЦД 1-го типу та здорових контролів виявили суттєву різницю у складі кишкової мікробіоти, причому у діабетиків було підвищено співвідношення Bacteroidetes/Firmicutes та переважали бактерії, що утилізують молочну кислоту. У здорових дітей було більше продуцентів олійної кислоти. В цілому вважають, що певні відхилення у складі мікрофлори, що відбуваються переважно в критичні періоди онтогенезу (під час ембріогенезу, народження, грудного вигодовування та пубертату) сприяють посиленню прозапальної сигналізації з усіма імунними наслідками, що випливають [16]. Можливо, що через супутнє порушення бар'єрної функції кишкового епітелію бактеріальні антигени, що виходять в кровотік і проникають в панкреатичні лімфовузли, взаємодіють з рецепторами NOD2 і провокують Т-клітини на атаку панкреатичних β-клітин [17].
Таким чином, отримані на даний момент дані створюють основудля подальшого вивчення ролі кишкової мікрофлори в механізмах розвитку ожиріння та цукрового діабету 1-го та 2-го типів, а також вказують на можливість профілактики та лікування цих патологій новими способами – за допомогою корекції нашого мікробіома.