Обмін фенілаланіну та тирозину
Фенілаланін – незамінна амінокислота, тому що в клітинах тварин не синтезується її бензольне кільце. Тирозин – умовно замінна амінокислота, оскільки утворюється з фенілаланіну. Зміст цих амінокислот у харчових білках (зокрема і рослинних) досить великий. Фенілаланін та тирозин використовуються для синтезу багатьох біологічно активних сполук. У різних тканинах метаболізм цих амінокислот відбувається по-різному. В організмі фенілаланін використовується лише у синтезі білків. Весь невикористаний запас амінокислоти перетворюється на тирозин. У цьому безпосередньо бере участь фермент фенілаланін-4-монооксигеназа, що забезпечує окиснення ароматичного кільця. Кофермент тетрагідробіоптерин у реакції окислюється до дигідроформи. Відновлення коферменту здійснює дигідробіоптерин-редуктазу зі своїм коферментом НАДФН. Тирозин, крім участі у синтезі білків, є попередником гормону надниркових залоз адреналіну, медіаторів норадреналіну та дофаміну, гормонів щитовидної залози тироксину та трийодтироніну та пігментів.
1. Метаболізм феїїлаланіну
Основна кількість фенілаланіну витрачається по 2 шляхах: 1) включається в білки; 2) перетворюється на тирозин.
Перетворення фенілаланіну на тирозин насамперед необхідне видалення надлишку фенілаланіну, оскільки високі концентрації його токсичні для клітин. Утворення тирозину не має великого значення, оскільки нестачі цієї амінокислоти у клітинах практично не буває.
Основний шлях метаболізму фенілаланіну починається з його гідроксилювання (рис. 9-29), внаслідок чого утворюється тирозин. Ця реакція каталізується специфічною монооксигеназою -фенілаланінгідр (жсілазою, кофермен-том якої служить тетрагідробіоптерин (Н4БП). Активність ферменту залежить також від наявності Fe2 +. Реакція необоротна. Н4БП в результаті реакції окислюється в дигідробіоптерин (Н2БП). Регенерація останнього відбувається за участю дигидроптеридин.
2. Особливості обміну тирозину у різних тканинах.
Обмін тирозину значно складніший, ніж обмін фенілаланіну. Крім використання в синтезі білків, тирозин у різних тканинах виступає попередником таких сполук, як катехоламіни, тироксин, меланіни, і катаболізується до СО2 і Н2О. Катаболізм тирозину у печінці. У печінці відбувається катаболізм тирозину до кінцевих продуктів. Специфічний шлях катаболізму включає кілька ферментативних реакцій, що завершуються утворенням фумарату та ацетоацетату.
Трансамінування тирозину з ос-кетоглутаратом каталізує тирозинамінотрансфе-раза (кофермент ПФ) - індукований фермент печінки ссавців. В результаті утворюється п-гідроксифенілпіруват. В реакції окислення п-гідроксифенілпірувату в гомогентизинову кислоту відбувається декарбоксилювання, гідроксилювання ароматичного кільця та міграція бічного ланцюга. Реакцію каталізує фермент п-гідроксифенілпіруватдіоксигеназу, кофакторами якого виступають вітамін С та Fe2+. Перетворення гомогентизинової кислоти на фумарилацетоацетат супроводжується розщепленням ароматичного кільця. Ця реакція каталізується діоксигеназою гомогентизинової кислоти, як кофермент містить Fe2+. Обмін фенілаланіну та тирозину пов'язаний із значною кількістю реакцій гідроксилювання, які каталізують оксигенази. Ферменти оксигенази (гідроксилази) використовують молекулу О2 та кофермент-донор водню (частіше - Н4БП). Для каталізу оксигеназам необхіднікофактори – Fe2+ або гем (для деяких – Сu+), а для багатьох ще й вітамін С. Оксигенази ділять на 2 групи: Монооксигенази – один атом О2 приєднують до продукту реакції, інший використовують для утворення Н2О; Діоксигенази - обидва атоми О2 використовують для утворення продукту реакції. Майже всі процеси розщеплення ароматичних кілець у біологічних системах каталізуються діоксигеназами. В результаті розриву бензольного кільця утворюється малеїлацетоацетат, який в процесі цис-і транс-ізомеризації перетворюється на фумарилацетоацетат.
Гідроліз фумарилацетоацетату при дії фумарилацетоацетатгідролази призводить до утворення фумарату та ацетоацетату. Фумарат може окислюватися до СО2 та Н2О або використовуватися для глюконеогенезу. Ацетоацетат – кетонове тіло, що окислюється до кінцевих продуктів з виділенням енергії. Перетворення тирозину на меланоцитах. У пігментних клітинах (меланоцитах) тирозин виступає попередником темних пігментів – меланінів. Серед них переважають 2 типи: еумеланіни та феомеланіни. Еумеланіни (чорного та коричневого кольору) - нерозчинні високомолекулярні гетерополімери 5,6-дигідроксііндолу та деяких його попередників. Феомеланіни – жовті або червонувато-коричневі полімери, розчинні у розведених лугах. Знаходяться вони, переважно, у складі волосся. Меланіни присутні у сітківці очей. Колір шкіри залежить від розподілу меланоцитів і кількості різних типів меланінів. Першу реакцію - перетворення тирозину в ДОФА - каталізує тирозиназу, яка використовує як кофактор іони Сu+. Перетворення тирозину на щитовидну залозу. У щитовидній залозі синтезуються та виділяються гормони йодтироніни: тироксин (тет-райодтиронін) та трийодтиронін. Ці гормони є йодованими залишками тирозину, які потрапляють у клітини.щитовидної залози через базальну мембрану Перетворення тирозину в надниркових залозах і нервовій тканині (синтез катехоламінів). У мозковій речовині надниркових залоз і нервової тканини тирозин є попередником катехоламінів (дофаміну, норадреналіну та адреналіну). При утворенні катехоламінів, що відбувається в нервовій тканині та надниркових залозах, і меланіну в меланоцитах проміжним продуктом служить діоксифенілаланін (ДОФА). Однак гідроксилювання тирозину в клітинах різних типів каталізується різними ферментами: Тирозиназа в меланоцитах є Су + залежним ферментом (див. вище). Тирозингідроксилаза (1) у надниркових залозах і катехоламінергічних нейронах не потребує іонів міді. Це - Fе2+-залежний фермент, аналогічно фенілаланінгідроксилазі як кофермент використовує Н4БП. Фізіологічна роль тирозингідроксилази надзвичайно велика, оскільки цей фермент є регуляторним і визначає швидкість синтезу катехоламінів.
Активність тирозингідроксилази значно змінюється в результаті:
1. Алостеричні регуляції (інгібітор - норадреналін);
2.Фосфорилювання/дефосфорилювання: в результаті фосфорилювання за участю протеїнкінази А знижуються Кm для коферменту Н4БП та спорідненість ферменту до норадреналіну, внаслідок чого відбувається активація тирозингідроксилази.
Кількість ферменту регулюється лише на рівні транскрипції. ДОФА-декарбоксилаза (2) (кофермент - ПФ) каталізує утворення дофаміну, який за участю дофамінгідроксилази (3) (монооксигенази) перетворюється на норадреналін. Для функціонування ферменту необхідні іони Сu+, вітамін С та тетрагідробіоптерин. У мозковій речовині надниркових залоз фенілетаноламін-N-метилтрансфераза (4) каталізує метилювання норадреналіну, внаслідок чого утворюється адреналін.Джерелом металової групи служить АМ. Дофамін і норадреналін є медіаторами в синаптичній передачі нервових імпульсів, а адреналін - гормон широкого спектра дії, що регулює енергетичний обмін. Одна з функцій катехоламінів – регуляція діяльності ССС. Відомо кілька спадкових захворювань, пов'язаних з дефектом ферментів обміну фенілаланіну та тирозину у різних тканинах. Фенілкетонурія. У печінці здорових людей невелика частина фенілаланіну (~10%) перетворюється на феніл-лактат та фенілацетилглутамін. Цей шлях катаболізму фенілаланіну стає головним у разі порушення основного шляху - перетворення на тирозин, що каталізується феніл-аланінгідроксилазою. Таке порушення супроводжується гіперфенілаланінемією та підвищенням у крові та сечі вмісту метаболітів альтернативного шляху: фенілпірувату, фенілацетату, феніллактату та фенілацетилглу-таміну. Дефект фенілаланінгідроксилази призводить до захворювання на фенілкетонурію (ФКУ). Виділяють 2 форми ФКУ: Класична ФКУ – спадкове захворювання, пов'язане з мутаціями у гені фенілаланінгідроксилази, які призводять до зниження активності ферменту або повної його інактивації. При цьому концентрація фенілаланіну підвищується в крові в 20-30 разів (у нормі – 1,0-2,0 мг/дл), у сечі – у 100-300 разів у порівнянні з нормою (30 мг/дл). Концентрація фенілпірувату та феніллактату в сечі досягає 300-600 мг/дл при повній відсутності в нормі. Найбільш тяжкі прояви ФКУ – порушення розумового та фізичного розвитку, судомний синдром, порушення пігментації. За відсутності лікування хворі не доживають до 30 років. Частота захворювання – 1:10 000 новонароджених. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Тяжкі прояви ФКУ пов'язані з токсичною дією на клітини мозку високих концентрацій фенілаланіну, фенілпірувату,феніллактату. Великі кінці нтрації фенілаланіну обмежують транспорт тирозину і триптофану через гематоенцефалічний бар'єр і гальмують синтез нейро-медіаторів (дофаміну, норадреналіну, серотоніну).
Деякі порушення катаболізму тирозину в печінці призводять до тирозинемії та тирозинурії:
Тирозинемія типу II (синдром Ріхнер-Ханхорт). Причина – дефект ферменту тирозину-мінотрансферази. Концентрація тирозину у крові хворих підвищена. Для захворювання характерні ураження очей та шкіри, помірна розумова відсталість, порушення координації рухів.
Тирозинемія новонароджених (короткочасна). Захворювання виникає внаслідок зниження активності ферменту п-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, що перетворює п-гідроксифенілпіруват на гомогентизинову кислоту. В результаті в крові хворих підвищується концентрація п-гідроксифенілацетату, тирозину та феніл-аланіну. При лікуванні призначають бідну білком дієту та вітамін С.
Алкаптонурія ("чорна сеча"). Причина захворювання – дефект діоксигенази гомогентизинової кислоти. Для цієї хвороби характерне виділення із сечею великої кількості гомогентизинової кислоти, яка, окислюючись киснем повітря, утворює темні пігменти алкаптону. Клінічними проявами хвороби, крім потемніння сечі повітря, є пігментація сполучної тканини (охроноз) і артрит. Частота – 2-5 випадків на 1 млн новонароджених.
Альбінізм. Причина метаболічного порушення – вроджений дефект тирозинази. Цей фермент каталізує перетворення тирозину на ДОФА у меланоцитах. Внаслідок дефекту тирозинази порушується синтез пігментів меланінів. Клінічне прояв альбінізму (від лат. albus – білий) – відсутність пігментації шкіри та волосся. У хворих часто знижена гострота зору, виникає світлобоязнь. Тривалеперебування таких хворих під відкритим сонцем призводить до раку шкіри. Частота захворювання 1:20 000. Порушення синтезу катехоламінів може викликати різні нервово-психічні захворювання, причому патологічні відхилення спостерігаються як при зниженні, так і зі збільшенням їхньої кількості.
Хвороба Паркінсона. Захворювання розвивається при недостатності дофаміну у чорній субстанції мозку. Це одне з найпоширеніших неврологічних захворювань (частота 1:200 серед людей старше 60 років). При цій патології знижено активність тирозингідроксилази, ДОФА-декарбоксилази. Захворювання супроводжується трьома основними симптомами: акінезія (скутість рухів), ригідність (напруга м'язів), тремор (мимовільне тремтіння). Дофамін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і як лікарський препарат не використовується. Для лікування паркінсонізму пропонуються такі принципи: * Замісна терапія препаратами-попередниками дофаміну (похідними ДОФА) - леводопа, мадопар, наком та ін. Депресивні стани часто пов'язані зі зниженням у нервових клітинах вмісту дофаміну та норадреналіну. Гіперсекреція дофаміну у скроневій частині мозку спостерігається при шизофренії.
Значення гліцину: «+» освіта гема, переходить у серин, утворює креатин, жовчні кислоти, глутатіон; «-» перетворюється на щілиннооцтову кислоту-> оксалати(солі в нирках => каміння)Значення серину: з нього синтезується піруват, цистеїн, сфінголіпіди, фосфоліпіди, 3-фосфоглоцерат-> глюкоза Значення метіоніну-необхідний для синтезу білків, бере участь у реакції дезамінування, є джерелом атома сірки для синтезу цистеїну.
Роль реакції перетворення серину на гліцин полягає в освітіактивної форми тетрагідрофолієвої кислоти N5, N10-метилен-ТГФК. Одночасно ця реакція є першою на шляху катаболізму серину. Незважаючи на простоту будови, гліцин та серин є дуже затребуваними амінокислотами у клітинах. Завдяки взаємоперетворенню перелік можливих шляхів метаболізму цих амінокислот ще більше розширюється.
Утворений реакції розпаду серину до гліцину N5,N10-метилен-ТГФК за участю ферменту метилен-ТГФК-редуктази перетворюється на N5-метил-ТГФК. Її метильний залишок бере участь у метіонін-синтазної реакції реметилювання гомоцистеїну в метіонін. У печінці, крім метил-ТГФК, джерелом метильної групи може бути речовина бетаїн (триметилгліцин). фосфатидилхоліну, адреналіну. В результаті переміщення метильної групи та відщеплення аденозину залишається гомоцистеїн, що має два шляхи метаболізму: Перший шлях перетворень гомоцистеїну – реметилювання до метіоніну та знову участь у реакціях метилювання та синтезі речовин. Другий шлях - взаємодія з серином за участю цистатіонін-синтази, перетворення на цистатіонін з подальшим розпадом на цистеїн та гомосерин.