Окислення РК з непарним числом вуглецевих атомів
У ліпідах багатьох рослин та деяких морських організмів присутні жирні кислоти з непарним числом атомів вуглецю. Вони також піддаються β-окисленню. Остаточним продуктом β-окислення вищих жирних кислот знепарним числом вуглецевих атомів єпропіоніл-КоА.
Пропіоніл-КоА перетворюється на сукциніл-КоА шляхом двох послідовних реакцій – карбоксилювання та ізомеризації:
Далі сукциніл-КоА включається до циклу трикарбонових кислот.
Окислення ненасичених жирних кислот
Близько половини жирних кислот в організмі людини ненасичені. β-Окислення цих кислот йде звичайним шляхом доти, доки подвійний зв'язок не виявиться між третім і четвертим атомами вуглецю. Потім фермент еноил-КоА-ізомераза переміщає подвійний зв'язок з положення 3-4 в положення 2-3 і змінює цис-конформацію подвійного зв'язку на транс-, яка потрібна для β-окислення. У цьому циклі β-окислення перша реакція дегідрування не відбувається, оскільки подвійний зв'язок у радикалі жирної кислоти вже є. Далі цикли β-окислення продовжуються звичайним шляхом.
Порушення окислення жирних кислот
У людей зі спадковими дефектамикарнітінацилтрансферази I абоферментів синтезу карнітину у скелетних м'язах знижується швидкість надходження жирних кислот у матрикс мітохондрій і, відповідно, швидкість β-окислення. У цих випадках жирні кислоти з довгим ланцюгом не використовуються як джерела енергії. У таких людей знижено здатність до фізичної активності; у клітинах можуть накопичуватися жири, утворюючи вакуолі.
Зустрічається генетичний дефект дегідрогенази жирних кислот із середньою довжиною вуглеводневого ланцюга. У немовлят жири молока служать основним джерелом енергії, а в триацилгліцеринах молока переважаютьжирні кислоти із середньою довжиною ланцюга. Неможливість використання жирних кислот як джерела енергії призводить до збільшення швидкості окислення глюкози. В результаті у дітей розвивається гіпоглікемія – причина раптової дитячої смертності (10% від загальної кількості померлих новонароджених). Якщо такі діти виживають, то після голодування протягом 6-8 год. у них розвиваються гіпоглікемічні напади (слабкість, запаморочення, блювання, втрата свідомості).
У всіх випадках, коли порушується β-окислення, жирні кислоти накопичуються в клітинах і розпадаються шляхомω-окислення. В результаті утворюються дикарбонові кислоти, що виділяються із сечею. Визначення цих кислот у сечі може бути діагностичною ознакою порушення β-окислення.
Обмін ацетил-КоА
Ацетил-КоА є універсальним донором ацетильних груп для реакцій ацетилювання, а також включається в цикл трикарбонових кислот за допомогою гліоксилевого циклу. Цей процес важливий для синтезу вуглеводів.
Включення ацетил-КоА цикл Кребса залежить від доступності оксалоацетата. При голодуванні чи діабеті оксалоацетат витрачається утворення глюкози. У таких умовах шлях метаболізму ацетил-КоА відхиляється у бік утвореннякетонових тіл. Основним місцем утворення кетонових тіл є печінка.
Кетонові тіла - ацетооцтова кислота (ацетоацетат) СН3СОСН2СООН, β-оксимасляна кислота (β-оксибутират) СН3СНОНСН2СООН та ацетон СН3СОСН3.
У крові здорової людини кетонові тіла містяться в дуже невеликих концентраціях (у сироватці крові 0,03-0,2 ммоль/л). При патологічних станах (у осіб з важкою формою цукрового діабету, при голодуванні) концентрація кетонових тіл у крові може досягати 16- 20 ммоль/л.Кетонемія зазвичай супроводжуєтьсякетонурією.
Серцевий м'яз і кірковий шар нирок переважно використовують як «паливо» ацетоацетат, а не глюкозу. На противагу цьому глюкоза є головним «паливом» для мозку в осіб, які отримують збалансовану їжу. При голодуванні та діабеті мозок адаптується до використання ацетоацетату. Печінка не використовує кетонові тіла як джерело енергії.
У периферичних тканинах кетонові тіла окислюються до ацетил-КоА.
ЛІПОГЕНЕЗ
Ліпогенез - біосинтез de novo жирних кислот. Ліпогенез протікає у цитозолі клітин печінки, нирок, мозку, легень, молочної залози, жирової тканини. Субстратом для синтезу є ацетил-КоА. Внутрішньомітохондріальний ацетил-КоА взаємодіє з оксалоацетатом. Цитрат, що утворився, переноситься в цитозоль за допомогою спеціальної транспортної системи.
1. Карбоксилювання ацетил-КоА та утворення малоніл-КоА. Фермент -ацетил-КоА-карбоксилаза, міститьбіотин.
СО2 + АТФ + біотин-фермент ® карбоксибіотин-фермент + АДФ + ФН
карбоксибіотин-фермент + СН3-СО-SКоА ®
® НООС-СН2-СО-S-КоА + біотин-фермент
Малоніл-КоА
Ця стадія є лімітуючою. Наступні стадії протікають за участю мультиферментного комплексу -синтетази (синтази) жирних кислот. Він складається з6 ферментів, пов'язаних зацилпереносним білком (АПБ), і має дві вільні HS-групи.
2. З'єднання ацетил-КоА та малоніл-КоА з АПБ.
3. Конденсація двох ацетильних залишків.
4. Відновлення карбонільної групи.
6. Гідрування. В результаті утворюється бутирил-АПБ.
Далі цикл реакцій повторюється. На останній стадії відбувається гідроліз та звільнення АПБ.
Донором воднюу синтезі жирних кислот єНАДФ. НАДФН постачає пентозофосфатний шлях окислення глюкози та НАДФ-залежна малатдегідрогеназа.
Пальмітінова кислота служить попередником інших жирних кислот організму. Подовження вуглецевого ланцюга відбувається за участю ферментуелонгази. Ненасичені жирні кислоти утворюються з насичених за участю ферментівдесатураз (рис. 4).
Мал. 4. Регуляція синтезу та розпаду жирних кислот
Перемикання процесів синтезу жирних кислот з їхньої окислення відбувається за зміни періоду травлення на постабсорбтивний стан здійснюється за допомогою регуляторних механізмів.
Найважливіша ланка регуляції синтезу жирних кислот -ацетил-КоА-карбоксилаза. У період травлення у цитозолі збільшується концентрація цитрату, який є переносником ацетильних залишків із мітохондрій.Цитрат -алостеричний активатор ацетил-КоА-карбоксилази. Прискорюється синтез малонілу-КоА і, отже, синтез жирних кислот. Кінцевий продукт -пальмітил-КоА -інгібітор ацетил-КоА-карбоксилази.
Активність ацетил-КоА-карбоксилази регулюєтьсяглюкагоном таадреналіном за допомогою аденілатциклазної системи. Фосфорильована форма ферменту неактивна, дефосфорильована – активна. Ці гормони також шляхом фосфорилювання переводять ліпазу у жировій тканині в активний стан. Отже, синтез жирних кислот припиняється, а починається мобілізація ТАГ, окислення жирних кислот та синтез кетонових тіл.
Регуляторний ферментβ-окислення -ацилкарнітинтрансфераза. Йогоалостеричний інгібітор -малоніл-КоА. У постабсорбтивний період, коли надходження ацетильних залишків з мітохондрій у цитозоль припиняється, синтезмалоніл-КоА теж припиняється, і активується β-окислення. β-окислення активується також за активного витрачання АТФ.
Швидкість біосинтезу жирних кислот багато в чому визначається швидкістю утворення тригліцеридів та фосфоліпідів, компонентом яких вони є.
МЕТАБОЛІЗМ ФОСФОЛІПІДІВ
Фосфоліпіди є істотним енергетичним матеріалом. Вони відіграють важливу роль в організації клітинних мембран, у формуванні ліпопротеїнових комплексів, зсіданні крові, імунологічних реакціях, у переносі електронів у дихальному ланцюзі.
Фосфоліпіди розпадаються на вищі жирні кислоти, фосфорну кислоту, азотисті основи і гліцерин гідролітичним шляхом. Фосфоліпази відносяться до підкласу естераз (клас гідролаз).
Фосфоліпаза А1 розщеплює складноефірний зв'язок у положенні 1 і вивільняє молекулу жирної кислоти.Фосфоліпаза А2 каталізує гідроліз складноефірного зв'язку в положенні 2, утворюються вільна жирна кислота та лізофосфоліпід. Фосфоліпаза A1 локалізована в ЕПС, а А2 – у мітохондріях.Фосфоліпаза С розщеплює складноефірний зв'язок у положенні 3, утворюються 1,2-діацилгліцерин і фосфорильна основа.Фосфоліпаза D каталізує відщеплення від фосфоліпіду азотистої основи.
Найбільш детально вивчені фосфоліпази А2. Дія фосфоліпаз на мембрани призводить до суттєвих змін у їхній функціональній активності. Фосфоліпаза А2 є компонентом інозитолфосфатної месенджерної системи.
Фосфоліпази А2 містяться в отруті деяких змій, що викликає масований гемоліз при укусі.
Подальший обмін ВЖК та гліцерину викладено раніше.
Азотисті основи, що входять до складу фосфоліпідів, метаболізуються специфічними шляхами. Наприклад,холін ацетилюється з утворенням ацетилхоліну.
Ацетилхолін бере участь у передачі нервових імпульсів.
Біосинтез фосфоліпідів відбувається в ЕПС клітин печінки, стінки кишечника, сім'яників, яєчників, молочної залози.
При синтезіхолін- і етаноламінсодержащих фосфоліпідів за участю ЦТФ утворюються ЦДФ-холін або ЦДФ-етаноламін -реакційноздатні азотисті основи. Потім вони реагують з1,2-дигліацилгліцеринами.
Холін + АТФ ® Фософохолін + АДФ
Фосфохолін + ЦТФ® ЦДФ-холін + Н2Р2О7
ЦДФ-холін + 1,2-дигацилгліцерин ® фосфатидилхолін + ЦМФ
Фосфатидилхолін (лецитин) може утворитися також з фосфатидилетаноламіну. Донор метильних груп – S-аденозилметіонін.
При синтезі инозитсодержащих фосфоліпідів за участю ЦТФ утворюється ЦДФ-дигліцерид -реакційна форма дигліцериду, яка потім реагує з азотистою основою.