Органічні ацидемії (частина перша) Публікації Сайт про генетику, спадкові захворювання та
Органічні ацидемії (частина перша)
Ключові слова: органічні ацидемії, класифікація, діагностика, лікування
Резюме: Термін “органічна ацидемія” або “органічна ацидурія”(ОА) застосовується до групи захворювань, що характеризуються екскрецією неамінних органічних кислот із сечею. Більшість органічних ацидемій є результатом порушення специфічної трансформації в катаболізмі амінокислот, зазвичай причиною є дефект активності ферменту.
- хвороба сечі із запахом кленового сиропу (БМКС),
- пропіонову ацидемію,
- метилмалонову ацидемію (ММА),
- метилмалонову ацидурію та гомоцистеїнурію,
- ізовалеріанову ацидемію,
- дефіцит біотин-резистентної 3-метилкротоніл-КоА карбоксилази,
- дефіцит 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) ліази,
- дефіцит кетотиолази,
- та глутарова ацидемія тип I (ГАI).
Діагностика/тестування. Клінічна лабораторна діагностика ґрунтується на тому, що ацидемія являє собою комплекс, що складається з ацидозу, кетозу, гіперамонемії, зміни в тестах на функцію печінки, гіпоглікемії та нейтропенії.
Пропіонова ацидемія може маніфестувати ізольованою гіперамонемією, яка з'являється, раніше, ніж інші симптоми. Першу лінію в діагностиці органічних ацидемій становить аналіз органічних кислот у сечі, за допомогою газової хроматографії з мас-спектрометрією (GC/MS). Виявлення органічних кислот у сечі свідчить про ураження специфічного шляху метаболізму на його високому ступені. Аномальний профіль органічних кислот сечі, найчастіше зустрічається, у хворих на стадії декомпенсації, проте, при деяких захворюваннях шукані речовини, можуть визначатися лише низькими.кількостях, або виявлятися лише у період загострення захворювання. Тому для специфічних захворювань більш корисним буде аналіз амінокислот плазми.
Аналіз амінокислот плазми потребує кількісних методів, таких як колонкова хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія (HPLC) або GC/MS. Одноразове виявлення специфічних аналізатів дає мінімальні діагностичні можливості, тому необхідні підтверджуючі тести вимірювання активності дефіцитних ферментів виміряний у лімфоцитах або фібробластах, що культивуються. Молекулярно-генетичні тести застосовуються в клініці для визначення БМКС, пропіонової ацидемії, ММА, дефіциту біотин-резистентний 3-метилкротоніл-КоА карбоксилази, та ГАI.
1) дієту з обмеженням попередників амінокислот
2) використання ад'ювантних речовин для:
а) видалення токсичних речовин або б) підвищення активності дефектних ферментів.
Ад'ювантні речовини, що видаляють токсичні метаболіти, включають тіамін при лікуванні тіамін-залежної БМКС, гідроксикобаломін і періодичне застосування антибіотиків, що не адсорбуються, для зменшення продукції пропіонату кишковою флорою при порушенні метаболізму пропіонату. Обов'язковий постійний моніторинг зростання, розвитку та біохімічних показників. Причиною декомпенсації може бути катаболічний стрес, наприклад, блювання, діарея, гарячкові стани, зниження харчування через рот і агресивні втручання; мета стратегії лікування елімінувати попередники токсичних амінокислот, зменшення їх надходження всередину та застосування ад'ювантних заходів, таких як гемодіаліз.
Під час гострої декомпенсації екстрена допомога часто потребує корекції ацидозу, при цьому дуже важливий ретельний та частий моніторинг.біохімічні показники. Трансплантація печінки успішна лише у невеликої кількості уражених індивідуумів. Післяпологовий моніторинг у жінок з ізовалеріановою ацидемією, БМКС, пропіоновою ацидемією, метилмалонової ацидемією, та мітохондріальною b-кетолазною недостатністю важливий, оскільки цей час особливого метаболічного стресу.
Генетичне консультування. Органічні аміноацидурії здебільшого успадковуються зааутосомно-рецесивним типом. Батьки є облігатнимигетерозиготами, і відповідно кожен з них має одну копіюмутації є причиною цього захворювання. Гетерозиготні носії не мають симптомів захворювання. При зачатті кожен сибс пробанда має ризик бути ураженим рівний 25%, а в 50% відсотках випадків бути безсимптомним носієм, 25% ймовірність того, що дитина не буде хвора, і не буде носієм. Неуражені сибси хворих індивідуумів у 2/3 випадком можуть бути гетерозиготами.
З приходомпренатальної діагностики стало можливим запобігти захворюванню. Досягається це шляхом аналізу амніотичної рідини, вимірюванням ферментативної активності в клітинах ворсин хоріону, або культивованих амніоцитах, і молекулярно-генетичним тестуванням клітин, отриманих при біопсії ворсин хоріону або амніоцентезі та ідентифікації основних мутацій. При тестуванні носіїв використовують молекулярно-генетичні технології, при цьому тестування членів сім'ї доступне лише, якщо мутація пробанда була визначена, за винятком ізовалер'янової ацидемії, дефіциту біотин-резистентний 3-метилкротоніл-КоА карбоксилази.
Клінічна маніфестація.
Перші прояви. Новонароджені уражені органічною ацидемією (ОА) зазвичай не викликають занепокоєння принародженні та у перші дні свого життя. Перші клінічні уявлення складаються з токсичної енцефалопатії і включає блювання, знижений апетит, неврологічну симптоматику таку, як судоми, аномальний тонус, і летаргію, яка переходить у кому. Ця неспецифічна клінічна картина спочатку може бути прийнята за сепсис, погане грудне вигодовування або асфіксію новонароджених. Наявність у сімейному анамнезі неонатальної смерті має наводити на думку про можливість органічної ацидемії, причому неускладнений сімейний анамнез не дозволяє її виключити. Особливо цінно поставити діагноз у перші десять днів життя [Clarke 1996, Acosta & Ryan 1997, Baric et al 1998, Saudubray & Charpentier 2001].