Особливості клініки спадкової патології, EUROLAB, Генетика
Будь-який вид патології (інфекції, опіки, травми) має свої закономірності клінічного прояву, в основі яких лежить взаємодія шкідливого фактора з організмом. Знання цих закономірностей допомагає лікарю у діагностиці захворювань та лікуванні хворих. Спадкова патологія, незважаючи на величезне нозологічне різноманіття, має деякі специфічні риси, які необхідно знати лікарю як орієнтири у його діагностичних пошуках.
В основі особливостей клінічних проявів спадкової патології лежать генетичні закономірності дії та взаємодії генів. Нижче будуть викладені загальні ознаки спадкових хвороб, що дозволяють лікарю запідозрити роль спадкових факторів в етіології та патогенезі захворювання, що розглядається.
Сімейний характер захворювання
Якщо лікар при обстеженні хворого отримує відомості про подібні випадки захворювання в сім'ї, то це є прямою вказівкою на їх можливу спадкову природу. Тому за наявності сімейних випадків захворювання має бути проведений другий етап обстеження хворого, спрямований на диференціальну діагностику конкретної спадкової хвороби. У той же час наявність захворювання тільки в одного з родовідних членів не виключає спадкового характеру цієї хвороби, оскільки захворювання може бути результатом нової домінантної мутації в одного з батьків або гетерозиготності обох батьків з рецесивної хвороби (сегрегація мутантного фенотипу).
Хронічне, прогредієнтне, рецидивуючий перебіг
Для спадкових хвороб, що починаються у будь-якому віці, характерний хронічний перебіг із прогредієнтною клінічною картиною.
Багато нових форм спадкових хвороб буливідкриті під час обстеження груп осіб із хронічною патологією.
Хронічний процес при спадкових хворобах розвивається внаслідок постійної дії мутантного гена. Ступінь хронізації та прогредієнтності одного й того ж захворювання відрізняється у різних хворих, що пояснюється взаємодією генів (генотип кожної людини індивідуальний). Рецидивуючий перебіг спадкових хвороб зумовлений і генетичними, і середовищними факторами. До генетичних причин ставляться особливості функціонування генів в хворого, тобто. регуляція їхньої активності у встановлених генотипом межах. Середові чинники - це ускладнення основного патологічного процесу (активізація мікробного чинника, порушення харчування), і додаткові пошкоджуючі впливу (охолодження, інфекції, стреси).
Специфічні симптоми спадкових хвороб
Множинні патологічні зміни органів та систем
Первинне залучення до патологічного процесу багатьох органів чи навіть систем дозволяє думати про спадкову причину захворювання. Більшість мутантних генів, що викликають спадкові хвороби, дає плейотропний ефект, внаслідок чого процес залучаються багато органів.
Плейотропна дія гена (плейотропія - вплив одного гена на формування кількох ознак) - універсальна генетична закономірність, що має пряме відношення до клінічних проявів спадкової патології. Добре відомо, що будь-яка моногенно детермінована спадкова хвороба завжди характеризується не окремим симптомом, а специфічним поєднанням чи комплексом порушень у різних органах та системах. З клініко-генетичної точки зору необхідно розрізняти первинну та вторинну плейотропію.
Важливість концепції плейотропії для медичноїгенетики переглядалася неодноразово з її формування. Початкова думка, що всі аспекти фенотипу і, отже, всі прояви синдрому, що менделюють, залежать від однієї функції (або дисфункції) мутантного алелю, постійно підкріплювалося доказами. Однак сприйняття важливості плейотропії поступово зменшувалося, особливо у 40-х роках, коли було сформульовано гіпотезу «один ген – один фермент». Дослідження, проведені на ссавців та у хворих зі спадковими порушеннями сполучної тканини, підтримують думку, що «генної» плейотропії, ймовірно, не існує. Однак відмова від поняття плейотропії була б передчасною. З медико-генетичної точки зору концепція наявності явища плейотропії правомірна і допомагає усвідомити в деяких випадках взаємозв'язок клінічних симптомів хвороб.
Первинна плейотропія зумовлена біохімічними механізмами дії мутантного білка або ферменту – первинних продуктів мутантних алелів.
Мутантні алелі різних генів, що контролюють синтез колагену та фібриліну, призводять до порушення властивостей волокнистої сполучної тканини. Оскільки сполучна тканина - основа всіх органів та тканин, то зрозумілі множинні впливи цих мутацій на клінічну картину (фенотип) при таких спадкових хворобах сполучної тканини, як, наприклад, синдроми Елерса-Данло, Марфана: порушення будови судинної стінки (особливо аорти), підвивих кришталика, пролапс мітрального клапана, гіперрозтяжність шкіри, гіперрухливість суглобів тощо.
При фенілкетонурії порушується обмін фенілаланіну, внаслідок чого не синтезується тирозин. Внаслідок цього зменшується або припиняється утворення меланіну, що веде до гіпопігментації шкіри, волосся та райдужної оболонки. Патологічні метаболіти(фенілпіровиноградна кислота та ін) викликають порушення процесів розвитку та функціонування нервової системи (підвищена збудливість, тремор, судомні напади, розумова відсталість). Здавалося б, це дуже різнорідні симптоми, але в основі всіх цих множинних проявів лежить первинний ефект недостатності (або відсутності) активності фенілаланінгідроксилази.
Вторинна плейотропія обумовлена ускладненнями первинних патологічних процесів. Наприклад, при таласемії потовщення кісток черепа та гепатолієнальний синдром – результат вторинних процесів, що виникли у зв'язку з посиленим кровотворенням та гемосидерозом паренхіматозних органів.
Муковісцидоз обумовлений помилкою у синтезі трансмембранного білка, що забезпечує іонний транспорт у клітинах. Порушення іонного транспорту Na+ та СГ веде до формування густого слизу в бронхах або в екзокринній частині підшлункової залози. За цим слідують вторинні процеси легеневих інфекцій та порушення перетравлення їжі. І те, й інше відноситься до вторинних плейотропних ефектів.
Таким чином, плейотропна дія генів зумовлює одну з характерних особливостей клінічного прояву спадкових хвороб – залученість до патологічного процесу багатьох систем та органів. Така важлива узагальнена діагностична ознака спадкової патології має бути діагностичним орієнтиром для лікаря.
Вроджений характер захворювання
І нормальні, і патологічні алелі входять у роботу у різні періоди онтогенезу - від ембріонального до старечого. Як наголошувалося вище, вродженість патологічних ознак не завжди свідчить про спадкову природу захворювання. Однак не менше 25% усіх форм генних спадкових хвороб і майже всі хромосомні хвороби починають.формуватися вже внутрішньоутробно. Коли дитина народжується із комплексом патологічних ознак, кажуть, що хвороба має вроджений характер. Прикладом вроджених спадкових хвороб є хромосомні синдроми, ахондроплазія, іхтіоз, Х-зчеплена гідроцефалія, аутосомно-рецесивна істинна гідроцефалія та ін. Прикладом вроджених, але не спадкових синдромів, етіологія яких встановлюється при цілеспрямованому збиранні анамнезу, що відноситься до перших тижнів вагітності.
Уроджений характер захворювання нерідко спостерігається при спадкових хворобах обміну речовин. Наступний перелік гострих проявів у немовлят повинен «налаштувати» лікаря на їх діагностику біохімічними або молекулярно-генетичними методами: блювання, відмова від їжі, судоми, гіпервентиляція, летаргія, кома, жовтяниця, гіпертермія, змінений тонус миші.