Отруєння пентоксифіліном та його побічні ефекти
Пентоксифілінзастосовують при порушеннях кровообігу. Його передозування можуть індукувати шлунково-кишкові, серцево-судинні та пов'язані з центральною нервовою системою симптоми та ознаки. Смертних випадків не було. Пацієнти одужують протягом 24 год.
а)Структура та класифікація. Пентоксифілін, 3,6-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин, відноситься до сімейства триалкілксантинів. Його емпірична формула - CnH18N4О3, а молекулярна маса 278,3. Це слабка кислота із рН 0,9. Пентоксифілін випускається під назвами пенті-філін, окспентифілін, Trental, Torental, Tarontal та Terental.
б)Застосування. Повідомлялося, що пентоксифілін може позитивно діяти при переміжній кульгавості; однак, огляд даних по 12 рандомізованих випробуваннях показує, що наявних даних недостатньо, щоб судити про позитивний або негативний ефект при даному захворюванні. Препарат може бути корисним при порушенні мозкового кровообігу та серповидно-клітинної анемії, він може підвищити виживання при пересадці шкірних клаптів.
Дані попередніх випробувань свідчать про можливість його застосування з метою усунення гострого респіраторного дистрес-синдрому та для ослаблення симптомів септичного або геморагічного шоку. Пентоксифілін, мабуть, сприяє зціленню венозних виразок на ногах, васкуліту "мармурова шкіра" та діабетичній невропатії.
в)Лікарські форми. Препарат випускають у вигляді таблеток пролонгованої дії для перорального прийому (400 мг) з плівковим покриттям, що містять бензиловий спирт та повідон.
г)Джерело. Пентоксифілін - синтетичне похідне ксантіна.
д)Терапевтична доза. Звичайна терапевтична доза – 1 таблетка (400 мг)3 рази на день.
е)Токсична доза. У дітей віком 12-24 місяців, що проковтнули від 10 до 15 таблеток пентоксифіліну, спостерігаються нудота, профузна блювота, артеріальна гіпотензія, синусова тахікардія, міоклонія і напади. У 18-місячної дитини нудоту викликала доза 100 мг; у 13-місячної дитини блювання почалося після проковтування 400 мг ліки. Обидва одужали. 22-річна жінка проковтнула 4000-6000 мг пентоксифіліну і вижила. Описано низку випадків, коли діти та дорослі проковтували пентоксифілін у кількості від 10 до 80 мг/кг — усі вони вижили.
У 11-річної дівчинки, яка проковтнула 1800 мг препарату, були блювота та прискорений пульс; вона видужала. У дорослих прийом доз від 300 до 12 000 мг зрештою завершується одужанням. Доза 10 мг/кг викликає шлунково-кишкові симптоми у дітей та дорослих; дози від 60 мг до 80 мг/кг здатні викликати гемодинамічні зміни. Припадки спостерігаються за дози 75 мг/кг.
ж)Летальна доза. Летальну дозу не встановлено.
з)Токсикокінетика отруєння пентоксифіліном:
-Всмоктування. Пентоксифілін абсорбується швидко. Після перорального прийому одноразової дози (400 мг) середня концентрація пентоксифіліну в плазмі (1,102 мкг/л) досягається через 1,05 години. 3 год. Максимальні концентрації спостерігаються через 2-6 годин після проковтування.
-Розподіл. Здається обсяг розподілу у нормі становить 3,6 л/кг. Є мало даних, які дозволили б говорити про значний ступінь зв'язування білків плазми з пентоксифіліном.
-Виведення. Період напівжиття після внутрішньовенної інфузії 100 мг пентоксифілінудорівнює 0,93 год. Після перорального прийому таблетки пролонгованої дії термінальний період напівжиття збільшується до 3,4 години, абсолютна біологічна доступність становить при цьому 20 %. Пентоксифілін метаболізується у печінці з утворенням ряду неактивних метаболітів. Менше 1% дози екскретується із сечею у незміненому вигляді. Передбачається, що метаболіт-1, метилксантиновий похідний активний.
-Взаємодія лікарських засобів. За наявними повідомленнями застосування пентоксифіліну разом з антикоагулянтами або з інгібіторами агрегації тромбоцитів викликає кровоточивість та/або збільшення протромбінового часу. Клінічно значимих взаємодій не відбувається у пацієнтів, що одночасно з пентоксифіліном приймають бета-адреноблокатори, серцеві глікозиди, діуретики, антидіабетичні та/або антиаритмічні засоби. За даними початкових досліджень, пентоксифілін та аспірин, мабуть, уповільнюють прогресування деменції, спричинене порушенням мозкового кровообігу. Показано, що пентоксифілін запобігає інфроцируемому циклоспорином нефротоксичності у тварин.
-Вагітність та лактація. Систематичних досліджень впливу пентоксифіліну на організм вагітних жінок не проводилось. Пентоксифілін, як і інші метилксантини, швидко потрапляє у грудне молоко. Вихідна сполука та метаболіт виявляються у грудному молоці через 2 години після введення в організм жінки. Кількості пентоксифіліну, що потрапляють в організм немовляти з материнським молоком, ймовірно, не є клінічно значущими.
і)Механізм дії. Точного механізму дії в організмі людини не встановлено. Дослідження показують, що пентоксифілін: 1) підвищує деформованість еритроцитів, що зумовлюєзбільшення кровотоку та зменшує в'язкість крові; 2) підвищує виділення простацикліну, що може зменшити порушення капілярного кровообігу при сепсисі; 3) знижує адгезивність нейтрофільних гранулоцитів в ендотелії, що може зумовити інтенсифікацію окислювальних процесів у тканинах; 4) пригнічує індукований ендотоксином синтез фактора некрозу пухлин (ФНП), що, можливо, є найважливішою ефекторною молекулою при септичному шоці; 5) інгібує агрегацію тромбоцитів та підвищує деформованість (еластичність) лейкоцитів; 6) запобігає індукованому ендотоксином збільшення проникності легеневих судин для білків; 7) мабуть, модулює кахектичну активність у ракових хворих; 8) пригнічує фосфодіестеразу, що веде до релаксації гладкої мускулатури стінок судин.
к)Клінічна картина отруєння пентоксифіліном. Перші ознаки або симптоми, спричинені передозуванням, можуть виявлятися через 4-5 годин. Спочатку передозування пентоксифіліну може індукувати шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудоту, блювання та біль у черевній порожнині). За підвищених доз спостерігається гемодинамічна нестабільність (наприклад, гіпотензія, брадикардія, тахікардія). Описано зміни з боку центральної нервової системи (сонливість, напади, кома та гіпотермія). Можуть спостерігатися збудження, безсоння, мідріаз та гіпертермія.
м)Лікування отруєння пентоксифіліном. Лікування головним чином симптоматичне та підтримуюче і включає спорожнення шлунка, застосування активованого вугілля, корекцію гіпотензії та зневоднення. Оскільки можливі напади, необхідно забезпечити захист дихальних шляхів. Антидотів немає.
При нападах ефективні бензодіазепіни (діазепам). Необхідний ретельний моніторинг життєво важливихфункцій, вмісту цукру в крові, кальцію та магнію в сироватці та електрокардіографічних показників. Через центральний венозний катетер можуть бути введені кристалоїди. При брадикардії застосовували атропін. Можна провести гемодіаліз, але досвід застосування цього методу лікування людей недостатній. Ознаки та симптоми зазвичай слабшають через 12 год.