Парапротеїнемії Парапротеїни
А. Доброякісна моноклональна гаммапатія - поширена парапротеїнемія, яка виявляється у 1-1,5% осіб старше 50 років і 3% осіб старше 70 років. Ця парапротеїнемія зазвичай не прогресує та протікає безсимптомно.
2. Лікування зазвичай не потрібне, проте через підвищений ризик гемобластозів хворих з цією парапротеїнемією необхідно регулярно обстежувати. У 47% хворих парапротеїнемія зберігається довічно (але не є причиною смерті), у 16% розвивається мієломна хвороба, у 10% рівень парапротеїну збільшується до значень, що перевищують 3 г% без пухлинної трансформації, у 3% розвивається первинний амілоїдоз, у 3% - Макроглобулінемія Вальденстрема, у 2% - інші гемобластози. Гемобластози розвиваються у 17% хворих через 10 років і у 33% - через 20 років після встановлення діагнозу доброякісної моноклональної гаммапатії.
Б. Мієломна хвороба - це найчастіший із гемобластозів, при яких відбувається трансформація плазматичних клітин.
1. Клінічна картина залежить від тяжкості захворювання. При ураженні кісток часто відзначаються біль у спині та грудях, патологічні переломи. Майже у всіх хворих виявляються анемія та зниження аніонного інтервалу. При великому ураженні кісток спостерігається гиперкальциемия, за продукції легких ланцюгів — порушення функції нирок. Прогресування хвороби призводить до лейкопенії та тромбоцитопенії. Підвищення в'язкості плазми (через високу концентрацію моноклональних імуноглобулінів) призводить до порушень зору, крововиливів у сітківку, ішемічного ураження ЦНС, інфаркту міокарда та геморагічного синдрому.
а. Рівень моноклональних імуноглобулінів у сироватці перевищує 3 г%.
б. З сечею за добу виділяється понад 12 г білка (це легкі ланцюгимоноклональних імуноглобулінів).
в. Число плазматичних клітин у кістковому мозку перевищує 30%.
р. Рівень нормальних (поліклональних) імуноглобулінів у сироватці знижений.
д. При рентгенографії виявляється ураження кісток. Найчастіше зустрічається остеопороз, проте діагностично значущим є осередкове ураження кісток.
3. Лікування спрямоване на збільшення тривалості життя, профілактику ускладнень та зменшення вираженості симптомів. Незважаючи на лікування, медіана виживання становить 3 роки. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина, активности ЛДГ, степени гиперкальциемии, анемии и тромбоцитопении, наличия ХПН, а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь каппа, моноклональные иммуноглобулины , Що містять легкий ланцюг лямбда (перераховані в порядку погіршення прогнозу)
а. Хіміотерапія. Існує безліч схем лікування мієломної хвороби. Зазвичай вони включають кортикостероїди, мелфалан, циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, похідні нітрозосечовини, хлорамбуцил, блеоміцин та етопозид.
б. Променеву терапію при мієломній хворобі застосовують з паліативною метою - зменшення болю при ураженні кісток, у тому числі при патологічних переломах.
в. Ускладнення мієломної хвороби – ХНН, гіперкальціємія, інфекції, нейропатія, ендокринні порушення, підвищена в'язкість плазми – потребують спеціального лікування.
м. Трансплантація кісткового мозку. Хоча мієломну хворобу вважають невиліковною, поліхіміотерапія у поєднанні з трансплантацією кісткового мозку призводить до тривалої ремісії у 20-25% хворих (дані Міжнародного товариства трансплантації кісткового мозку).
В. МакроглобулінеміяВальденстрема – захворювання, в основі якого лежить проліферація клону плазматичних клітин, що секретують моноклональні IgM – макроглобуліни. Зазвичай воно виникає у віці 50-70 років, дещо частіше у чоловіків, ніж у жінок. У багатьох хворих відзначаються слабкість, стомлюваність, схильність до кровотеч (яка може бути обумовлена як порушенням функції тромбоцитів, так і зниженням рівня факторів згортання), збільшення лімфовузлів, селезінки та печінки, може підвищуватись в'язкість плазми. Кістки зазвичай не уражаються. У деяких хворих у крові з'являються кріоглобуліни, у таких випадках основними проявами захворювання стають синдром Рейно та холодова кропив'янка.
а. Більшість хворих відзначається анемія.
б. Пряма проба Кумбса найчастіше негативна.
в. При електрофорез виявляється фракція макроглобулінів (зазвичай більше 3 г%).
р. Рівень нормальних імуноглобулінів іноді знижений. У деяких хворих макроглобуліни, подібно до холодових аглютинінів і ревматоїдного фактора, утворюють комплекси з IgG, що преципітують при низькій температурі.
д. У кістковому мозку переважають плазматичні клітини (понад 30%).
е. На відміну від мієломної хвороби, при макроглобулінемії Вальденстрема зазвичай спостерігається збільшення лімфовузлів та гепатоспленомегалія, а ураження кісток та гіперкальціємія відзначаються рідко.
2. Лікування. Захворювання протікає по-різному. Зазвичай воно повільно прогресує. При підвищенні в'язкості плазми проводять плазмаферез. Застосовується хіміотерапія з використанням хлорамбуцилу та преднізону або циклофосфаміду, вінкрістину та преднізону.
Г. Хвороба важких ланцюгів - група рідкісних захворювань, для яких характерна поява в сироватці аномальних важких ланцюгів імуноглобулінів (ділянка CH1 відсутня, Fc-фрагмент нормальний), що мають моноклональну природу. Відомі 4 типи аномальних важких ланцюгів імуноглобулінів - гамма, альфа, мю та дельта. Аномальні важкі ланцюги зв'язуються з антитілами до нативних імуноглобулінів і не зв'язуються з антитілами до легких ланцюгів імуноглобулінів. За клінічною картиною захворювання цієї групи подібні до лімфом. При фізикальному дослідженні виявляються збільшення лімфовузлів та гепатоспленомегалія, при дослідженні кісткового мозку – дифузна інфільтрація лімфоцитами, плазматичними клітинами, еозинофілами та макрофагами. На B-лімфоцитах відсутні поверхневі імуноглобуліни. Причини захворювань цієї групи невідомі.
1. Хвороба важких гамма-ланцюгів зазвичай зустрічається у людей старше 40 років, хоча було описано кілька випадків захворювання віком від 12 до 40 років. Характерні лихоманка, збільшення лімфовузлів та анемія. Рівень нормальних імуноглобулінів у сироватці зазвичай знижений, тоді як рівень аномальних важких ланцюгів імуноглобулінів перевищує 2 г%. Захворювання може протікати по-різному, виживання коливається від кількох місяців до кількох років. У термінальній фазі захворювання спостерігається значне підвищення числа плазматичних клітин у кістковому мозку, як за плазмоклітинного лейкозу. Ефективних методів лікування цього захворювання немає.
2. Хвороба важких альфа-ланцюгів - найпоширеніша серед хвороб важких ланцюгів. Зазвичай зустрічається у людей віком до 50 років (частіше між 10 і 30 роками). Характерно виражене збільшення лімфовузлів брижі. Інфільтрація слизової оболонки кишечника лімфоцитами та плазматичними клітинами та атрофія ворсинок слизової оболонки кишечника призводять до хронічного проносу та синдрому порушеного всмоктування. У деяких хворих ефективна хіміотерапія за схемами, що застосовуються при лімфомах, уінших – антимікробна терапія.
3. Хвороба важких мю-ланцюгів зустрічається рідко і майже завжди супроводжує хронічний лімфолейкоз. Збільшення лімфовузлів нехарактерне. У кістковому мозку виявляються вакуолізовані плазматичні клітини. У більшості хворих у сечі виявляється високий рівень легких кіл. Діагноз ставиться для виявлення аномальних мю-цепей з допомогою імунохімічних методів. Лікують основне захворювання – хронічний лімфолейкоз.
4. Хвороба важких дельта-ланцюгів зустрічається виключно рідко. Описано випадок захворювання з розвитком ХНН, ураженням кісток та характерною для мієломної хвороби картиною ураження кісткового мозку. При електрофорезі сироватки між фракціями гамма- та бета-глобулінів виявляється білок, який зв'язується з антитілами до важких дельта-ланцюгів, але не зв'язується з антитілами до легких ланцюгів імуноглобулінів.
Д. Кріоглобулінемія. Кріоглобуліни - це імуноглобуліни, що преципітують при низькій температурі. Для виявлення кріоглобулінів кров забирають попередньо нагрітим шприцом та інкубують при 37°C до утворення згустку. Сироватку, що відокремилася, охолоджують до 4°C і через 3 діб визначають преципітати. У нормі сироватка містить не більше 80 мкг/мл кріоглобулінів, при кріоглобулінемії їхня концентрація досягає 500-5000 мкг/мл.
1. Клінічна картина. До характерних проявів відносяться синдром Рейно, акроціаноз, суха гангрена пальців, геморагічний висип. Вона зазвичай локалізується на ногах, особливо в ділянці гомілковостопних суглобів, де іноді з'являються виразки. При переохолодженні спостерігаються артралгія та обмеження рухливості у суглобах. Якщо кріоглобуліни мають властивості холодових аглютинінів, можливий внутрішньосудинний гемоліз. До пізніх ускладнень відноситься ХНН. При біопсії нирок виявляютьсявідкладення імуноглобулінів та комплементу під базальною мембраною клубочків.
2. Класифікація. Типи кріоглобулінемії та захворювання, при яких вони виявляються, представлені в табл. 16.7. Змішана та поліклональна кріоглобулінемія приблизно в половині випадків обумовлені гемобластозами та системними васкулітами.
а. Хворому рекомендують уникати переохолодження.
б. Лікують супутні захворювання.
в. У важких випадках показаний плазмаферез, хоча він дозволяє досягти лише тимчасового поліпшення. Щоб уникнути преципітації кріоглобулінів, плазмаферез проводять у теплому приміщенні - як при хворобі холодових аглютинінів (див. гл. 16, п. II.Д.2.в). Єдиної думки про ефективність плазмаферезу при хронічній нирковій недостатності та нефротичному синдромі, викликаних кріоглобулінемією, немає.
г. Для придушення синтезу кріоглобулінів іноді застосовують циклофосфамід, хлорамбуцил та кортикостероїди.
Е. AL-амілоїдоз, що раніше називався первинним амілоїдозом, - захворювання, при якому в тканинах відкладаються парапротеїни, що являють собою моноклональні легкі ланцюги імуноглобулінів. Відкладення парапротеїнів у тканинах супроводжується незворотним ушкодженням внутрішніх органів, що призводить до зниження тривалості життя. AL-амілоїдоз виникає за відсутності інших захворювань.
1. Клінічна картина залежить від того, у яких тканинах переважно відкладаються легкі ланцюги імуноглобулінів. Часто спостерігаються слабкість, стомлюваність, запаморочення, непритомність, геморагічна висипка навколо очей, захриплість, дисфагія, набряки ніг, задишка, периферична нейропатія. У 34% випадків виявляється гепатомегалія, у 22% – макроглоссія, у 4% – спленомегалія та збільшення лімфовузлів. У половини хворих захворювання починається у 65 років. Найчастіше уражаються серце (у 35% хворихрозвивається серцева недостатність), язик (20%), ШКТ (характерні дисфагія та синдром порушеного всмоктування), нирки (у 35% розвивається нефротичний синдром), нервова система (у 17% хворих відзначається периферична та вегетативна нейропатія) та кістковий мозок (30% ).
2. Діагностика. Діагноз AL-амілоїдозу заснований на клінічній картині та результатах лабораторних досліджень.
а. Електрофорез білків сироватки та сечі. При електрофорезі (у 40% хворих) та імуноелектрофорезі (у 68% хворих) білків сироватки визначається фракція моноклональних білків. При електрофорезі білків сироватки та сечі ця фракція виявляється у 89% хворих. Приблизно у 70% хворих ця фракція складається з моноклональних імуноглобулінів, в інших - моноклональних легких ланцюгів. При AL-амілоїдозі, на відміну від мієломної хвороби, гіперпродукція каппа-ланцюгів зустрічається в 2 рази рідше, ніж гіперпродукція лямбда-ланцюгів.
б. Виробляють біопсію ураженого органу: кісткового мозку, прямої кишки, нирки, утримувача згиначів пальців рук чи ніг, печінки, шкіри, литкового нерва, міокарда, підшкірної клітковини живота. Препарати фарбують конго червоним та досліджують за допомогою поляризаційного мікроскопа. При цьому видно двоякозаломлюючі нитки зеленого кольору.
в. Оскільки в 20% випадків AL-амілоїдоз супроводжує мієломну хворобу, при обстеженні хворих виробляють трепанобіопсію крила клубової кістки, рентгенографію кісток та визначення рівня кальцію в сироватці.
р. У 82% хворих виявляється протеїнурія, у 5-60% підвищений рівень креатиніну в сироватці, у 50% знижений рівень IgG. Анемія зустрічається лише при AL-амілоїдозі, що супроводжує мієломну хворобу.
3. Прогноз. Медіана виживання становить 12 місяців і залежить від локалізації ураження: при серцевійнедостатності вона становить 6 міс, при вегетативної нейропатії – 9 міс, при нефротичному синдромі – 17 міс, при синдромі зап'ясткового каналу – 31 міс, при периферичній нейропатії – 56 міс.
4. Лікування. Лікування, що дозволяє продовжити життя при амілоїдозі, нині немає. З паліативною метою призначають мелфалан та преднізон, іноді у поєднанні з колхіцином. Це лікування дозволяє зменшити протеїнурію та набряки приблизно у третини хворих з нефротичним синдромом. При поразці інших органів лікування, зазвичай, неефективно. Трансплантацію нирок та серця не проводять, оскільки смерть настає від ураження інших органів.