Пентоксифілін дозволяє знизити дозування стероїдів при легеневому саркоїдозі.
Sarcoidosis Vasculitis And Diffuse Lung Diseases 2009; 26; 121-131
Пентоксифілін дозволяє знизити дозування стероїдів при легеневому саркоїдозі
M.K. Park, J.R. Fontana, H. Babaali, L.I. Gilbert-McClain, M. Stylianou, J. Joo, J. Moss, V.C. Manganiello Translational Medicine Branch, Pulmonary Vascular Medicine Branch, та Office of Biostatistics Research, Національний театр, Lung, і Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD
Саркоїдоз - мультисистемна запальна хвороба невідомої етіології, яка найбільше зазвичай вражає легені. Саркоїдоз характеризується формуванням неказеозних гранульом, що складаються з моноцитів, макрофагів, епітеліоїдних та багатоядерних гігантських клітин та лімфоцитів CD4+T-хелпер (1, 2). У патогенезі формування гранульоми при саркоїдозі беруть участь запальні хемокіни, такі як MIP-1alpha (3) і MIP-1beta (4, 5), RANTES (6) та інші цитокіни (7, 8), включаючи INF-gamma, TNF-alpha ( 9), IL-2 (10) та IL-12 (11). Терапія, спрямована проти одного або більшої кількості цих медіаторів, могла б бути ефективна в придушенні гранулематозного запального процесу.
Як відомо, вторинний месенджер, циклічний аденозинамонофосфат (cAMP), пригнічує запальну відповідь (12). Лікарські засоби, які збільшують рівні cAMP, включаючи інгібітори фосфодіестерази (13), такі як пентоксифілін (14), можуть бути терапевтичною альтернативою кортикостероїдам, які є основою терапії саркоїдозу (2) та мають численні побічні ефекти, які можуть вести до зменшення .
Пентоксифілін, похідна ксантина, є неспецифічним інгібітором фосфодіестерази, має протизапальні властивості та використовується для лікування хвороби.периферичних судин (15-20). Відомо, що пентоксифілін інгібує експресію IL-2R (21) та виробництво TNF-alpha (22), IL-2 та IFN-gamma моноцитами периферичної крові та T-лімфоцитами (15). Лікування пентоксифіліном зменшує плазмові рівні TNF-alpha та зменшує експресію мРНК TNF-alpha та IL-12 у моноцитів периферичної крові, ізольованих у пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом (18), Th1 запальної хвороби. Крім того, пентоксифілін інгібував виробництво TNF-alpha альвеолярними макрофагами, ізольованими у пацієнтів із саркоїдозом (23, 24) та екзогенним алергічним альвеолітом (25).
Оскільки TNF-alpha відіграє важливу роль у формуванні та підтримці стабільності гранульоми (26, 27) і клінічний курс легеневого саркоїдозу корелює зі збільшеним виробництвом IL-2 та TNF-alpha (10), пентоксифілін, що інгібує TNF-alpha, може використовуватися як що дозволяє знизити дозування стероїдів при легеневому саркоїдозі.
Так як ефективність пентоксифіліну в деяких дослідженнях з відкритим дизайном (28) могла бути пов'язана зі спонтанною ремісією легеневого саркоїдозу, ми розробили рандомізоване, подвійне - сліпе, плацебо контрольоване дослідження пентоксифіліну у пацієнтів з легеневим саркоїдозом, які потребували корти чи може пентоксифілін бути альтернативою преднізону. Однак, мета дослідження не була досягнута, тобто ми не спостерігали поліпшення двох або більше параметрів функції легені або одного параметра функції легені та задишки у всіх, крім одного з лікованих пентоксифіліном пацієнтів.
Тому, з метою аналізу методології дослідження та формування нових гіпотез для майбутніх досліджень було виконано post hoc аналіз. Цей аналіз показав, що улікованих пентоксифіліном пацієнтів спостерігалося зменшення відносного ризику погіршення рентгенограми або функції легені або рецидиву хвороби. Середнє необхідне дозування преднізону було нижчим у лікованих пентоксифіліном пацієнтів.
У дослідження були включені пацієнти віком від 18 до 70 років з легеневим саркоїдозом, який був діагностований на підставі сумісної клінічної картини, верифікований при біопсії легкого або внутрішньогрудного лімфатичного вузла, для лікування якого була потрібна кортикостероїдна терапія.
Якщо протягом дослідження пацієнт мав погіршення легеневого саркоїдозу, що визначається як погіршення респіраторних симптомів, рентгенограми або легеневої функції (зменшення FEV1, FVC більш ніж на 15 % або зменшення DLCO більш ніж на 20 %), дозування преднізону було збільшено до 40 міліграм. двох тижнів і потім знижувалась за схемою, описаною вище. Рентгенограми грудної клітки оцінювалися пульмонологом та радіологом.
Пацієнти були рандомізовані для отримання плацебо або пентоксифіліну з дозуванням 1600 міліграм на день, якщо вага тіла була меншою за 70 кг або 2000 міліграм на день, якщо вага тіла була більшою за 70 кг. Пацієнти проходили клінічну оцінку на початку дослідження та приблизно кожні 4-6 тижнів протягом 10 місяців. Оцінка задишки, функції легень, загальний та біохімічний аналіз крові виконувались за кожної оцінки. Усі лікарські засоби у дослідженні приймалися перорально, окремо, з їжею. Протокол дослідження (99-H-0057) був схвалений наглядовою радою NHLBI та зареєстрований у ClinicalTrials.gov (NCT00001877).
Первинні критерії були визначені як: (a) значне поліпшення двох або більше параметрів функції легені (збільшення = 15 % від початкових значеньFEV1 або FVC або збільшення >= 20 % від початкового DLCO) або (b) значне збільшення одного параметра легеневої функції з поліпшенням рівня задишки через 8-10 місяців дослідження. Досягнення первинних критеріїв не мало супроводжуватися збільшенням дозування преднізону протягом дослідження.