Перспективи застосування L-карнітину в педіатрії
Професор С.О. КлючниківЗав. кафедрою дитячих хвороб № 3, РДМУ
До захворювань, у генезі яких істотну, іноді і першорядну роль відіграють порушення клітинного енергообміну, відносяться: синдром хронічної втоми, мігрені, кардіоміопатії, глікогенози, хвороби сполучної тканини, діабет, рахіт, тубулопатії, панцитопенія, гіпопаратиреоз, печінкова недостатність. Поряд із цим, і в цьому ми повністю поділяємо точку зору професора В.С. Сухорукова, необхідно брати до уваги і наявність різних конституційних типів енергетичного статусу організму та існування відносної індивідуальної недостатності цитоенергетичного статусу організму – енергодефіцитного діатезу [1].
Дане положення набуває особливого значення в оцінці адаптаційно-пристосувальних процесів, тим більше, що провідним результатом дії регуляторних інтегруючих систем організму є підтримка енергетичного балансу на всіх рівнях організації. Здатність організму до адаптації визначається спадковою і набутою здатністю його систем, органів, тканин, клітин забезпечувати, підтримувати і регулювати адекватний рівень енергопродукції на тлі зростання відповідно до сили стресорного впливу ступеня енерговитрат організму.
У той же час основними біохімічними процесами, що мають безпосереднє відношення до клітинного енергообміну, є: цикл трикарбонових кислот, окислення жирних кислот, карнітіновий цикл, транспорт електронів у дихальному ланцюгу (за допомогою I-IV ферментних комплексів) та окисне фосфорилювання (V ферментний комплекс) [ 2,3,4]. Порушення будь-якого з цих процесів може призводити не тільки до недостатності енергозабезпечення клітин, а й до суттєвихзмінам багатьох інших важливих обмінних процесів, до подальшого розвитку клітинного ушкодження, аж до загибелі клітини.
Значну роль процесах клітинного енергообміну грає карнитин. Незважаючи на те, що карнітин був відкритий Гулевичем та Кримбергом понад 100 років?[5], лише 1960 р. був синтезований L-карнітин [6]. Трохи пізніше, у 1962 році було визначено роль карнітину як основного переносника у транспортуванні довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії через їхню внутрішню мембрану [7], в яких відбувається їх β-окислення до ацетил-КоА з подальшою його утилізацією. У більш древніх органелах – оксисомах, пероксисомах, карнітин забезпечує і човниковий механізм доставки ацетил-КоА в цитоплазму для пластичних цілей.
Карнітин міститься у всіх органах, особливо у великих кількостях у тканинах із необхідністю високого енергетичного забезпечення – м'язах, міокарді, мозку, печінці, нирках. Потреба в карнитині досить індивідуальна (в середньому 200-500 мг на добу для дорослої людини) і значно підвищується (у 4-20 разів) при розумових, фізичних та емоційних навантаженнях, захворюваннях та функціонально особливих станах (стрес, вагітність, годування груддю, спорт і т.п.). Ендогенний синтез у дорослої людини забезпечує лише близько 10% потреби організму в карнітині та потребує участі вітамінів С, В3, В6, фолієвої кислоти, заліза, ряду амінокислот та ферментів. При дефіциті хоча б одного з компонентів може розвинутись недостатність карнітину з її різноманітними системними проявами [9].
У дітей раннього віку ендогенний синтез карнітину практично не здійснюється, причому на активність ендогенного утворення суттєво впливає функціональний стан печінки та нирок, а виведення карнітину з організмузначно посилюється при інтеркурентних захворюваннях, дисфункції ниркових канальців, розладах діяльності шлунково-кишкового тракту. Це зумовлює саме в дітей віком раннього віку високий ризик розвитку карнитиновой недостатності. При цьому звичайний харчовий раціон не забезпечує зростаючих потреб у карнітіні, що зумовлює необхідність використання його додаткових джерел [10].
Недостатність карнітину може бути викликана різними причинами. Первинний дефіцит пов'язаний із генетично детермінованим аутосомно-рецесивним дефектом карнітину, що проявляється різкою м'язовою слабкістю та гіпотонією, тяжкою кардіоміопатією, жировою дистрофією печінки та нирок [1].
Вторинний дефіцит карнітину зустрічається набагато частіше і може бути обумовлений:
• недостатнім надходженням карнітину з їжею - при порушеннях вигодовування, дієтотерапії, парентеральному харчуванні та ін;
• обмеженою здатністю до біосинтезу карнітину - у дітей раннього віку, особливо недоношених, з малою масою тіла, які страждають на гіпотрофію;
• порушенням всмоктування карнітину у шлунково-кишковому тракті, його втратою через нирковий канальці – при рахіті, целіакії, муковісцидозі, хворобах нирок;
• активним виведенням із сечею кон'югатів карнітину з токсичними органічними кислотами - при спадкових органічних ацидеміях, хворобах транспорту та окислення жирних кислот, енцефалогепатопатії Рейє (після прийому саліцилатів), у хворих з епілептичними синдромами на фоні лече;
• високою потребою в карнітіні, внаслідок великої значущості β-окислення жирних кислот для забезпечення необхідного рівня синтезу АТФ – при кардіоміопатії, фіброеластозі та інших захворюваннях серця;
•розладами тканинного дихання та окислювального фосфорилювання - при мітохондріальних хворобах (синдромах Кернса-Сейра, MELAS, прогресуючої офтальмоплегії та ін).
Недостатність карнітину виявлено і за низки форм спадкової патології (синдромах Ретта, Марфана, Элерса-Данло та інших.), які склали групу про вторинних мітохондріальних захворювань, у яких дисфункція мітохондрій, очевидно, має вторинний характер, супроводжуючи основний патологічний процес.
Причини низького рівня карнітину в крові у дітей, які страждають на зазначені захворювання, залишаються неясними. Однак очевидно, що ці хворі потребують призначення препаратів карнітину, ефективність яких була підтверджена в серії досліджень співробітників МНДІ педіатрії та дитячої хірургії [1,8,11].
Свідченням усунення карнітинової недостатності при генетично детермінованих формах мітохондріальної патології у дітей є припинення нападів гіпоглікемії, зменшення вираженості міопатичного синдрому, підвищення рівня загального карнітину в крові та зникнення дикарбонової ацидурії. Дані клінічні ознаки супроводжуються нормалізацією показників перекисного окислення ліпідів, зниженням вмісту лактату та пірувату в крові та нирковій екскреції органічних кислот – метаболітів циклу Кребса, кетонових тіл, похідних амінокислот). При цьому необхідно враховувати, що найкращі результати лікування досягаються при застосуванні комплексу засобів, що впливають на різні етапи енергетичного обміну: активаторів перенесення електронів у дихальному ланцюгу (коензим Q10, янтавіт, цитохром С), кофакторів енергетичного обміну (тіамін, рибофлавін, нікотинамід, та ін), антиоксидантів (вітаміни Е, С, димефосфон), трансмембранних переносників жирнихкислот (L-карнітин) [12, 13].
Досі проводилися численні спроби застосування карнітину для лікування цілого ряду захворювань: серцево-судинних, церебральних, андрологічних, синдрому недостатнього харчування, цукрового діабету, міопатій, гіперліпідемій та гіпертригліцеридемій, тиреопатій, колагенозів та інших [14].
Результати різних клінічних та експериментальних досліджень при серцево-судинних захворюваннях свідчать про ефективність застосування карнітину.
У рандомізованих, плацебо-контрольованих, клінічних дослідженнях показано, що поряд із збільшенням концентрації L-карнітину в плазмі терапія карнітином сприяє значному збільшенню якості життя хворих, що підтверджувалося зменшення симптомів стомлюваності після 12 та 24 тижнів. Важливим фактом можна вважати відсутність навіть при тривалому використанні будь-яких побічних ефектів при хорошій переносимості препарату [15].
Доцільність практичного застосування L-карнітину неодноразово обговорювалась у різних наукових оглядах та лекціях [1,10,15]. І справді сьогодні світова наука має величезний фактичний матеріал про можливе застосування L-карнітину при психоневрологічних і соматичних захворюваннях, при гострих і хронічних станах, при проведенні різних хірургічних втручань і в спортивній медицині. Мабуть, найбільш переконливо виглядають роботи про використання L-карнітину у тяжких хворих, які потребують гемодіалізу.
Замісна терапія L-карнітином викликає у хворих, які перебувають на гемодіалізі тривалу нормалізацію концентрацій карнітину в сироватці та тканинах.
В останні роки велика увага приділяється застосуванню L-карнітину у педіатрії. На жаль, класичних подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень в Україні поки що немає. Проте, накопичений клінічний досвід свідчить необхідність детального вивчення можливості широкого практичного використання L-карнитина в дітей віком. Наведемо кілька прикладів.
О.С. Кешишян та Г.А. Алямовська при обстеженні 200 недоношених дітей без ознак органічного ураження ЦНС з масою тіла при народженні менше 1500 г відзначили покращення фізичного та психомоторного розвитку на фоні прийому L-карнітину, особливо у дітей з масою тіла при народженні менше 1000 г (динаміка маси тіла, показників у мовної та пізнавальної сфер, емоційного реагування та відновлення м'язового тонусу) [22].
Застосування карнітину в комплексі з кофакторами енергообміну виявилося ефективним при лікуванні аутизму [23].
За нашими даними у дітей із зовнішніми (більше 4-х) та внутрішніми фенотиповими ознаками недиференційованих форм сполучнотканинних дисплазій (пролапс мітрального клапан, міопія, сколіоз, плоскостопість та ін.) у 100% випадків діагностовано зміни клітинного енергообміну [24]. Застосування протягом 2-х місяців L-карнітину в поєднанні з коензимом Q10, препаратами кальцію і магнію сприяло купірування мітохондріальної дисфнукції та поліпшення клініко-функціональних характеристик, що є основою призначення енерготропної метаболічної терапії. Застосування L-карнітину у дітей, що часто хворіють, дозволило не тільки нормалізувати клітинний енергообмін, але відновити спочатку значно виснажені механізми вегетативної регуляції. При цьому у дітей відзначено мінімізацію скарг, поліпшення сну і апетиту, зникнення або зменшення вираженості низки клінічних ознак захворювань, нормалізація лабораторних показників; підвищення стійкості до фізичних таінтелектуальним навантаженням [25].
Позитивні зміни у психоемоційному стані, моториці, контактах, увазі, маніпулятивній діяльності та поведінці дітей з різними формами епілепсії описані при комплексній енерготропній терапії, що включає L-карнітину (20-30 мг/кг), коензим Q10 (30-60 мг/кг) та янтавіт (10 мг/кг) [31].
Таким чином, досягнення сучасної науки свідчать про доцільність застосування L-карнітину для лікування та профілактики різноманітних захворювань у дітей.
Сухоруков В.С. До розробки раціональних засад енерготропної терапії. Раціональна фармакотерапія 2007; 2: 40-47. Ленінджер А. Основи біохімії/За ред. В.А. Енгельгардт. - М.: Світ, 1985. Кнорре Д.Г., Мизіна С.Д. Біологічна хімія Москва "Наука" 2002., 479. Luft R. Розвиток mitochondrial medicine Proc. Natl. Acad. SCI. USA, 1994, 8731-8738. Gulewitsch W, Krimberg R. Zur Kenntnis der Extraktionsstoffe der Muskeln. 2. Mitteilung ьber das Carnitin. Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem 1905, 45: 326-330. Lцster H. Carnitin and cardiovascular diseases. Ponte Press Verlags-GmbH, Bochum. 2003. Bremer J. Carnitine in intermediary metabolism. The metabolism of fatty ac >
«Consilium Medicum Педіатрія» №2, 2007, стор.116-119