Первинні імунодефіцити
Первинні (уроджені) імунодефіцити
Концепція первинних імунодефіцитів склалася 60-ті роки ХХ століття, хоча окремі спадкові захворювання імунної системи було описано раніше. Генетично зумовлені імунодефіцити від початку розглядали як «експерименти природи» (Р.Гуд), вивчення яких допомагає зрозуміти імунологічні механізми. Дійсно, у ряді випадків аналіз молекулярних основ імунодефіцитів дозволив виявити нові деталі структури та функціонування імунної системи, проте природа дефектів, що лежать в основі первинних імунодефіцитів, частіше ставала відома після розкриття загальних імунологічних закономірностей, клінічним підтвердженням яких вони виявлялися.
Первинні імунодефіцити – дуже рідкісні захворювання. Більшість їх виявляють із частотою 1 на 10 5 -10 6 , деякі – з частотою 1 на 10 4 . Тільки селективного дефіциту IgA визначено частота 1 на 500-1000. Захворювання цієї групи виявляють переважно у дитячому віці, оскільки багато хворих не доживають до 20 років, а в інших дефекти певною мірою компенсуються. Завдяки успішному лікуванню верхній віковий поріг виявився більш розмитим, ніж раніше.
У зв'язку з особливою тяжкістю цих реакцій патологій, а також значним науковим інтересом, який представляє кожен випадок захворювання, первинні імунодефіцити привертають до себе увагу не тільки імунологів. Всесвітня організація охорони здоров'я з певною періодичністю публікує матеріали, що відображають стан цієї проблеми.
Суть, однак, у тому, що без лімфоцитів, але при повній безпеці лейкоцитів і комплементу жодної імунної відповіді не буває: одна, без лімфоцитів, механізми доімунної клітинної та гуморальної резистентності не справляються зреальним, безперервно мінливим безліччю інфекційних мікроорганізмів та гельмінтів, а також штучними харчовими добавками та ЛЗ. Клінічна симптоматика та адекватні лабораторні аналізи дозволяють диференціювати патологію на рівні лімфоцитів та патологію на рівні нелімфоцитарних механізмів деструкції та виділення Ar.
Частота ПІД загалом становить 1 випадок на 10-100 тис. живих новонароджених. Селективний дефіцит IgA зустрічається набагато частіше - 1 на 500-1500 жителів загальної популяції.
Головний клінічний дефект при ПІД відповідає основній природній функції імунітету і полягає в інфекційних захворюваннях. Оскільки на початок другої половини XX в. людство жило без антибіотиків, то дитяча смертність від інфекцій була звичайним явищем і на тлі високої дитячої смертності від інфекцій лікарі не виділяли ПІД та й імунологія була слаборозвинена. Лише між 1920 та 1930 pp. у медичній літературі вперше почали з'являтися описи хвороб, які пізніше зрозуміли як ПІД. Перша ж нозологія була ідентифікована 1952 р. англійським лікарем Брутоном, який при електрофорезі сироватки крові хворої дитини виявив повну відсутність g-глобулінів (тобто імуноглобулінів). Захворювання отримало назву агаммаглобулінемії Брутона. Пізніше стало ясно, що патологія зчеплена з хромосомою Х, її сучасна назва – Х-зчеплена агаммаглобулінемія Брутона.
Класифікація первинних імунодефіцитів:
1. Синдроми із дефіцитом АТ.
2. Синдроми із дефіцитом Т-лімфоцитів.
3. Комбіновані Т-і В-дефіцити.
4. Синдроми із дефіцитом компонентів комплементу.
5. Синдроми з дефектами NK.
6. Синдроми із дефектами фагоцитів.
7. Синдроми із дефектами молекул адгезії.
Головним клінічним «обличчям» ПІДє так званий інфекційний синдром – підвищена сприйнятливість до інфекцій взагалі, рекурентний перебіг інфекційних хвороб, надзвичайно тяжкий клінічний перебіг, атипові збудники (часто опортуністичні). Більшість ПІД маніфестує у ранньому дитинстві. Підозра на ПІД виникає, якщо маленька дитина хворіє на інфекційні захворювання більше 10 разів на рік. У дітей з ПІД інфекції можуть набути персистуючого характеру. Слід звертати увагу на відставання за віковими показниками розвитку, рекурентні синусити, отити, пневмонію, діарею, мальабсорбцію, кандидозу. При фікальному огляді можна виявити відсутність лімфатичних вузлів, мигдаликів.
Якщо клінічні дані наводять на підозру про ПІД, виконують такі лабораторні дослідження:
1. аналіз на ВІЛ-інфекцію,
2. визначення формули крові,
3. визначення рівнів IgG, IgA, IgM у сироватці крові,
4. шкірні проби ГЗТ на банальні Ar (Ar правцевий, дифтерійний, стрептококовий, туберкулін, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans),
5. при необхідності - підрахунок субпопуляцій Т-і В-лімфоцитів,
7. за спеціальними показаннями аналіз стану фагоцитів (найпростіший та інформативний аналіз – тест на відновлення теразолієвого блакитного барвника),
8. молекулярно-генетичні дослідження, якщо є сенс (тобто конкретні перспективи на генну терапію) та засоби.
Аналізи виконують не всі відразу, а крок за кроком, у міру того, як лікарю вдається чи не вдається розпізнати нозологію. Всі аналізи дорогі, і зайвих робити не прийнято.
Первинні імунодефіцити з дефектами імуноглобулінів
Х-зчеплена агаммаглобулінемія Брутона
Хворіють хлопчики, матері яких носіїдефектної хромосоми Х. Дефектан один ген у хромосомі Х (Xq22); кодуючий В-лімфоцит-специфічну протеїнтирозинкіназу (позначена на честь Брутона як Btk), гомологічну представникам сімейства тирозинкіназ Тес.
Лабораторні дані Відсутні периферичні В-лімфоцити. У кістковому мозку є пре-В-клітини з м-ланцюгом в цитоплазмі. У сироватці IgM та IgA не визначаються, IgG може бути, але мало (40-100мг/дл). Аналіз на АТ до відповідних Ar груп крові та на АТ до вакцинних Ar (правцевого токсину, дифтерійного токсину та ін) показує їх відсутність. Число Т-лімфоцитів та функціональні тести на Т-лімфоцити в нормі.
Клінічна картина. Якщо сімейний анамнез невідомий, то діагноз у середньому стає очевидним віком 3.5 року. Для захворювання характерні важко протікають піогенні інфекції, інфекції верхніх (синусити, отити) і нижніх (бронхіти, пневмонії) дихальних шляхів, можуть бути гастроентерити, піодермії, септичні артрити (бактеріальні або хламідіозні), септицем, септицем. Інфекції дихальних шляхів найчастіше викликані Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus. Діареї викликаються кишковими бактеріями або Giardia lambiaю. З вірусних інфекцій типові інфекції нейротропними вірусами ECHO-19, які викликають персистуючий менінгоенцефаліт. У хворих дітей при імунізації живою поліовациною, як правило, спостерігають тривале виліковування через слизові оболонки вірусу поліомієліту, причому з відновленою та наростаючою вірулентністю (тобто у дитячому колективі реальна небезпека зараження здорових дітей поліомієлітом в результаті контакту з вакцинованим імунодефіцитом). При огляді таких дітей звертають увагу на відставання у зростанні, пальці у вигляді барабанних паличок, зміни формигрудної клітки, характерні для захворювань нижніх дихальних шляхів, гіпоплазію лімфатичних вузлів та мигдаликів. При гістологічному дослідженні лімфоїдної тканини – відсутність гермінативних центрів та плазматичних клітин.
1. Протимікробна хіміотерапія.
2. Замісна терапія: внутрішньовенні інфузії донорських препаратів сироваткових імуноглобулінів кожні 3-4 тижні довічно. Дози препаратів імуноглобулінів підбирають так, щоб створити в сироватці хворого концентрацію імуноглобулінів, що перекриває нижню межу вікової норми.
3. Можливість генетичної терапії обговорюється. Ген Btk клонований, але є дані, що гіперекскреція цього гена асоційована зі злоякісною трансформацією гемопоетичної тканини.
Х-зчеплена агаммаглобулінемія з синдромом гіперімуноглобулінемії М
Хворіють хлопчики, матері яких носії дефекту. Молекулярний дефект з певним ступенем ймовірності стосується гена CD40-лагнди. Недостатність експресії CD40L у Т-лімфоцитах призводить до неможливості перемикання синтезу класів імуноглобулінів у В-лімфоцитах з М на всі інші ізотипи.
Лабораторні дані IgG, IgA, IgE не визначаються чи їх оцінь мало. Рівень IgМ підвищений може бути значно. Як правило, IgV поліклональні, іноді моноклональні. У лімфоїдній тканині відсутні гермінативні центри, але є клітини плазми.
Клінічна картина. Реккурентні бактеріальні та гнучкі інфекції, включаючи оппуртоністичні (Pneumocustis carinii). Можуть бути ліфаденопатія та спленомегалія. Схожу клінічну картину описують для аутосомного типу спадкування патології, а також для деяких випадків патології дітей, які перенесли внутрішньоутробну інфекцію вірусом краснухи.
Лікування.Аналогічно до лікування агаммаглобулінемії Брутона, тобто. антимікробна хіміотерапія та регулярні довічні інфузії препаратів донорських сироваткових імуноглобулінів.