Порівняльна характеристика габапентину та прегабаліну, НейроNEWS психоневрологія та нейропсихіатрія
Нейропатичний біль займає одне з провідних місць у структурі захворюваності у Сполучених Штатах Америки. Так, захворюваність на периферичну нейропатію становить близько 2,4% від загальної кількості населення (Toth, 2010). Серед 14 млн хворих на цукровий діабет у США приблизно 25% страждають на діабетичну нейропатію. Незважаючи на успіхи у вакцинації проти вірусу Varicella zoster, приблизно у 25% пацієнтів з герпетичною інфекцією розвивається стійка постгерпетична невралгія (Blommel et al., 2007). Більше 85% пацієнтів з болем, зумовленим периферичною нейропатією, потребують фармакотерапії.
На жаль, існує мало прямих порівняльних досліджень ефективності препаратів для лікування нейропатичного болю, тому вибір оптимального варіанта у багатьох випадках може бути ускладненим.
Прегабалін і габапентин часто рекомендують як препарати першої лінії для лікування нейропатичного болю різного генезу (Toth, 2010).
Фармакокінетика прегабаліну та габапентину
Прегабалін і габапентин відносяться до групи протиепілептичних препаратів і є структурними аналогами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), хоча вони не впливають на ГАМК-ергічні системи.
Точний механізм дії до кінця невідомий, ефективність препаратів у лікуванні нейропатичного болю пояснюють їх здатністю зв'язуватися з потенціально-чутливими кальцієвими каналами в центральній нервовій системі (ЦНС), зокрема з α2-дельта протеїном. Це призводить до зменшення вивільнення нейромедіаторів у ЦНС внаслідок зменшення притоку кальцію через закриті канали (Bockbrader et al., 2010).
Габапентин може бути призначений як допоміжний засіб для лікування парціальнихсудомних нападів та постгерпетичної невралгії. Прегабалін призначається в тих же випадках, що і габапентин, а також для лікування фіброміалгії та нейропатичного болю, спричиненого цукровим діабетом, особливо діабетичної нейропатії.
Загалом фармакокінетика обох препаратів багато в чому схожа, але існують і значні відмінності.
Наприклад, обидва препарати структурно схожі на амінокислоту лейцин. Тому вони надходять до клітини за рахунок систем опосередкованого транспорту L-амінокислот. Це основний спосіб абсорбції габапентину і прегабаліну, за винятком попередника габапентину, що повільно вивільняється, про який мова піде нижче.
Проте підтверджено, що прегабалін практично повністю всмоктується, тоді як габапентину це характерно. Причиною може бути наявність у прегабаліну додаткового шляху абсорбції, або він просто краще транспортується, ніж габапентин. Крім того, всмоктування габапентину обмежується тонким кишечником, а прегабалін всмоктується протягом тонкого кишечника і далі, включаючи висхідну ободочну кишку.
Габапентин надходить у кров повільніше та нерівномірно, максимальна концентрація у плазмі досягається через 3 години після прийому. Пік концентрації прегабаліну в плазмі досягається втричі швидше, в середньому через годину після прийому.
Абсорбція габапентину проходить із формуванням піку насичення, формуючи при цьому нелінійний фармакокінетичний графік. Зі збільшенням дози, співвідношення концентрації в плазмі площа під кривою «концентрація – час» (AUC) не зростає пропорційно. На відміну від габапентину, абсорбція прегабаліну проходить без формування піків насичення та має лінійний характер.
Біодоступність габапентину в таблетках та капсулах при дозах 100 мг кожні 8 годинстановить близько 80%, тоді як при дозах 1600 мг кожні 8 годин – лише 27% (Bockbrader et. al., 2010). Для прегабаліну характерною особливістю є біодоступність більш ніж 90% при добовій дозі від 75 до 900 мг*, розділеній на декілька прийомів.
Передбачувані коливання біодоступності габапентину у популяції пацієнтів також більш значні, ніж прегабалін. Вони становлять 10–15% для прегабаліну та 20–30% для габапентину (Bockbrader et al., 2010).
Також було помічено, що їда збільшує AUC габапентину приблизно на 10% без зміни часу, необхідного для досягнення пікової концентрації (tmax). Навпаки, прийом їжі не впливає на цей показник у прегабаліну, хоча час всмоктування і збільшується.
Розподіл габапентину та прегабаліну дуже схожий. Обидва препарати практично не зв'язуються з білками плазми, що зменшує ймовірність лікарської взаємодії. Обидва препарати мають високий ступінь гідрофільності, об'єм розподілу становить 0,8 л/кг для габапентину та 0,5 л/кг для прегабаліну (Bockbrader et al., 2010).
Для прегабаліну та габапентину не характерна взаємодія з іншими лікарськими препаратами. Вони обидва не метаболізуються ферментами системи цитохрому P і розпадаються в організмі практично повністю (залишається менше 1%).
Обидва препарати переважно виводяться нирками. Речовини, що знижують моторику тонкого кишківника, теоретично можуть збільшувати абсорбцію габапентину. Тим не менш, оскільки прегабалін абсорбується більш ніж на 90%, зміна моторики тонкого кишківника практично не впливає на його абсорбцію.
Фармакодинаміка прегабаліну та габапентину
Габапентин та прегабалін відрізняються за силою зв'язування та ступенем спорідненості до рецепторів. Прегабалінмає більшу спорідненість з α2-дельта протеїну та більш виражений аналгезуючий ефект при нейропатичному болю, порівняно з габапентином (Bockbrader et al., 2010).
В одному з досліджень було розроблено популяційну фармакокінетичну модель порівняння прегабаліну з габапентином (Bockbrader et al., 2010). Автори розрахували значення концентрації препаратів, які забезпечуватимуть половину максимального фармакологічного ефекту (EC50), та використовували ці значення для оцінки сили дії двох препаратів.
На підставі проведених досліджень з епілепсії значення EC50 для прегабаліну становить близько 9,77 мг/мл, а для габапентину – 23,9 мг/мл (Bockbrader et al., 2010). Згідно з цими даними, прегабалін діє приблизно в 2,4 рази сильніше. І він може бути ще більш ефективним при нейропатичному болю.
У дослідженнях з посгерпетичної невралгії було виявлено, що значення EC50 для прегабаліну та габапентину становлять 4,21 мг/мл та 11,7 мг/мл відповідно. Виходячи з цього, активність прегабаліну порівняно з габапентином вища ніж у 2,8 раза (Bockbrader et al., 2010).
Прегабалін та габапентин дещо відрізняються за кривою залежності ефекту від дози.
Метою однієї з робіт був аналіз даних другої фази клінічних досліджень габапентину та прегабаліну, а також побудова фармакодинамічної моделі (Bockbrader et al., 2010). Автори виявили, що зниження больових відчуттів у пацієнтів із постгерпетичною невралгією корелювало зі збільшенням дози як габапентину, так і прегабаліну.
Однак було виявлено досягнення плато у кривій залежності дозозалежного ефекту для габапентину при дозі 3600 мг на добу. Для порівняння, знеболюючий ефект прегабаліну продовжував зростати аж до максимальної дози – 450 мг на добу.
Використання прегабаліну також продемонструвало швидке зростання кривої залежності ефекту від дози, ніж у габапентину. Згідно з результатами отриманих даних, добова доза прегабаліну 450 мг відповідає 3600 мг/добу габапентину.
Переклад з габапентину на прегабалін
Метою одного групового дослідження було виявити ефективність заміни габапентину на прегабалін у пацієнтів з нейропатичним болем, викликаним периферичною нейропатією (Ifuku et al., 2011). Під наглядом була група пацієнтів, які були переведені з габапентину на прегабалін. Отримані результати надалі порівнювали з контрольною групою, у якій застосовувався габапентин. Автори також розділили групу прийому прегабаліну на підгрупи, в яких реакція застосування габапентину була виражена добре або незначно. Останньою дозою габапентину була вечірня, а прегабалін призначався наступного ранку.
Дозування змінювалися за таким алгоритмом:
• габапентин ≤ 900 мг на добу на прегабалін 150 мг на добу;
• габапентин 901 мг на добу до 1500 мг на добу – прегабалін 225 мг на добу;
• габапентин 1501 мг на добу до 2100 мг на добу – прегабалін 300 мг на добу;
• габапентин 2101 мг на добу до 2700 мг на добу – прегабалін 450 мг на добу;
• габапентин > 2700 мг на добу – прегабалін 600 мг на добу.
Така різка зміна препаратів загалом добре переносилася пацієнтами. Крім того, у пацієнтів, які приймали прегабалін, покращився контроль над больовими відчуттями порівняно з контрольною групою.
Перехід на прегабалін призвів до більш вираженого знеболювання та зменшення побічних явищ. Особливо це виявлялося у пацієнтів, у яких раніше була хороша терапевтична відповідь на прийом габапентину.
Пацієнти, які страждають від побічнихЕфектів при прийомі габапентину, як правило, погано переносили і прегабалін. Таким хворим частіше доводилося припиняти прийом прегабаліну, ніж тим, у кого і габапентин та прегабалін викликали терапевтичний ефект.
В іншому невеликому дослідженні порівнювався ступінь зниження больових відчуттів при прийомі габапентину та прегабаліну у пацієнтів з постгерпетичною невралгією з метою визначення еквівалентних дозувань цих двох препаратів (Ifuku et al., 2011).
Пацієнти були переведені з габапентину на прегабалін у дозуванні 1/6 від початкової дози габапентину з частотою призначення, що не змінилася. Пацієнти відзначали схожий знеболюючий ефект і побічні дії, за винятком випадків виникнення периферичних набряків при прийомі прегабаліну.
Автори зробили висновок, що аналгетичний ефект прегабаліну приблизно в 6 разів сильніший, ніж у габапентину.
Інші дослідження розглядали методи переходу від габапентину до прегабаліну. В одному з них були використані популяційні фармакокінетичні моделі для перевірки двох можливих схем переведення з габапентину на прегабалін у співвідношенні 6 до 1 (Bockbrader et al., 2010).
Перша схема мала на увазі повний перехід від габапентину до прегабаліну вже з наступного дня прийому. Друга схема - поетапний перехід від одного препарату до іншого.
У другій схемі дозування габапентину зменшувалося на 50% і одночасно призначалося 50% від терапевтичної дози прегабаліну протягом 4 днів. Після цього прийом габапентину припинявся, а дозування прегабаліну збільшувалося до бажаного.
Така модель розглядала перехід від габапентину до прегабаліну при різних дозах:
• габапентин 900 мг на добу – прегабалін 150 мг на добу;
• габапентин 1800 мг на добу – прегабалін300 мг/добу;
• габапентин 3600 мг на добу – прегабалін 600 мг на добу.
Незважаючи на схожі фармакокінетичні та фармакологічні властивості, між прегабаліном та габапентином є значні відмінності. Так, прегабалін має більш передбачувану фармакокінетику, а також більшу спорідненість до рецепторів, більш високу активність та більш круту криву залежності дози від ефекту, яка не формує плато при дозах препарату, що перевищують рекомендовані.
Декілька досліджень показали, що прегабалін має менше побічних ефектів і може бути більш ефективним для усунення нейропатичного болю, ніж габапентин. Деякі дослідження виявили, що співвідношення дозувань габапентину та прегабаліну становить приблизно 6 до 1 при переході з одного препарату на інший. Крім того, швидке переведення з габапентину на прегабалін добре переноситься пацієнтами, що значно підвищує комплайнс.
ПідготувалаЛариса Калашник