ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛІЗИ
Антитиреоїдні засоби, або тиреостатики, - група ЛЗ, які застосовують для пригнічення синтезу тиреоїдних гормонів (Т4 та Т3) при синдромі ендогенного тиреотоксикозу (передусім для лікування дифузного токсичного зоба).
У країнах із легким дефіцитом йоду традиційно застосовують тиреостатичні ЛЗ із групи тіонамідів (підвищується чутливість до тиреостатиків). Інші антитиреоїдні препарати (перхлорат калію, йодид калію, йодид натрію, карбонат літію) використовують рідко.
За механізмом дії виділяють чотири групи антитиреоїдних засобів:
• порушують транспорт йоду всередину фолікулів (перхлорат калію);
• порушують синтез тиреоїдних гормонів (тіонаміди: тіамазол, карбімазол, пропілтіоурацил);
• інгібуючі вивільнення тиреоїдних гормонів (йодиди у фармакологічних дозах, карбонат літію);
• руйнівні фолікули ЩЗ (радіоактивний йод).
Тіонаміди (похідні тіомочевини) містять тіонамід-
ну групу. В даний час застосовують тільки два препарати на основі імідазольного кільця - тіамазол і карбімазол (в організмі повністю перетворюється на тіамазол), а також пропілтіоурацил, що має піримідинове кільце.
Механізм дії та фармакологічні ефекти
Тіонаміди мають загальну здатність блокувати тиреоїдну пероксидазу — ключовий фермент синтезу тиреоїдних гормонів. Тиреоїдна пероксидаза бере участь у всіх трьох етапах синтезу: окисленні йоду, що надходить у фолікул, з утворенням активних проміжних сполук, йодуванні залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну і з'єднанні молекул йодтирозинів усередині тиреоглобуліну з утворенням Т4 і Т3 і Т3. Під дією антитиреоїдних ЛЗ діяльність тиреоїдної пероксидази порушується, в результаті знижується концентраціягормонів ЩЗ у периферичній крові. Тиреостатики нездатні інактивувати надлишок тиреоїдних гормонів, що вже існує в організмі, а також неефективні при екзогенному тиреотоксикозі.
Крім того, ці ЛЗ мають імуномодулюючий вплив на тканини ЩЗ: знижується експресія тиреоїдних антигенів, зменшується вивільнення простагландинів і цитокінів, гальмується утворення вільних радикалів кисню в Т- і В-лімфоцитах і особливо в антигенпредставляючих клітинах. Тіамазол [6] стимулює експресію Рах-ліганду, тим самим запускаючи апоптоз Т-лімфоцитів, що інфільтрують тканину ЩЗ. У результаті під впливом тиреостатиків у периферичній крові знижується концентрація антитиреоїдних антитіл, а тканини зменшується лімфоїдна інфільтрація.
Пропілтіоурацил гальмує периферичну конверсію Т4 в біологічно активніший Т3 за рахунок інгібування селенодей-одинази 1-го типу в периферичних тканинах. У зв'язку з цим великі дози пропілтіоурацилу дозволяють швидко нормалізувати стан хворого при тяжкому тиреотоксикозі (табл. 4-13). Фармакокінетика
Тіонаміди добре і швидко всмоктуються із ШКТ. Терапевтична концентрація пропілтіоурацилу в крові досягається через 20-30 хв після прийому внутрішньо. Карбімазол і тіамазол мають майже однакові фармакокінетичні властивості.
ми. При попаданні в ЩЗ карбімазол повністю перетворюється на тіамазол за рахунок відщеплення пропільної групи (15 мг карбімазолу відповідають 10 мг тіамазолу). Тиреостатики накопичуються в тканині ЩЗ, де згодом їх концентрація стає значно вищою, ніж у плазмі, у зв'язку з цим їх дія зберігається деякий час і після відміни.
Тіонаміди в основному метаболізуються в печінці, де піддаються глюкуронізації.
Проникнення через плаценту та вгрудне молоко більшою мірою характерне для тіамазолу, тому при вагітності та грудному вигодовуванні краще призначення пропіл-тіоурацилу. Тіамазол у малих дозах можна також використовувати (табл. 4-14).
• Дифузний токсичний зоб, вперше виявлений, за відсутності показань до оперативного лікування або РЙТ (див. «Хвороба Грейвса-Базедова»).
• Декомпенсована функціональна автономія ЩЗ (як підготовка до операції або РЙТ).
Загальноприйнято призначати високі дози (3040 мг) тіамазолу. Деякі тиреоїдологи рекомендують використовувати нижчі (для запобігання побічним ефектам) – 15-20 мг тіамазолу.
Як підтримуюче лікування використовують два режими: низькі дози тиреостатиків (схема «блокуй») або вищі дози у поєднанні з прийомом левотироксину (схема «блокуй і замінуй»).
Критерій ефективності лікування - нормалізація рівня вільного Т4, що відбувається в середньому через 3-4 тижні лікування, при цьому рівень ТТГ ще тривалий час може залишатися пригніченим (до 6 міс).
При призначенні тіонамідів тиреостатичний ефект розвивається лише через кілька тижнів, тому на перший час паралельно призначають в-адреноблокатори, які швидко купують тахікардію та вегетативну симптоматику.
Тривалість лікування ДТЗ тиреостатиками повинна бути не більше 12-18 місяців, оскільки подальший їх прийом не суттєво впливає на прогноз захворювання. При протипоказаннях чи розвитку непереносимості тіонамідів, а також у разі рецидиву захворювання після тиреостатичної терапії слід розглянути питання про хірургічне лікування. Однак перед операцією бажано досягти еутиреозу за допомогою тиреостатичних ЛЗ.
При розвитку у пацієнта тиреотоксичногоЛікування лікування проводять великими дозами тиреостатиків, причому таблетовані препарати можна подрібнити і вводити через назогастральний зонд, оскільки в даний час немає зареєстрованих в Україні ЛЗ з групи тіонамідів для внутрішньовенного введення. Перевагу віддають пропілтіоурацилу у зв'язку з його додатковою здатністю блокувати периферичну конверсію Т4 Т3. Протипоказання
Підвищена чутливість до тіонамідів.
Вагітність та грудне вигодовування не є абсолютним протипоказанням до використання тіонамідів. Тіонаміди за ризиком застосування під час вагітності та лактації відносяться до класу ^, їх можна використовувати під суворим наглядом лікаря як альтернативу оперативному лікуванню. Однак вагітність є абсолютним протипоказанням для використання схеми «блокуй і замінуй», оскільки лівотироксин не проникає, а тиреостатики легко проходять через плаценту і можуть спричинити тяжкий гіпотиреоз у плода. Перед призначенням антитиреоїдних ЛЗ вагітним необхідно провести диференціальну діагностику між дифузним токсичним зобом та транзиторним тиреотоксикозом вагітних. Останній виникає у відповідь на стимуляцію ЩЗ ХГЛ і не потребує лікування.
• Найбільш грізне ускладнення — агранулоцитоз (0,1 мг/кг маси тіла, тобто більше 5 мг на день), по-перше, пригнічує діяльність тиреоїдної пероксидази, внаслідок чого порушується органіфікація йоду, по-друге, блокує протеоліз тиреоглобулину в тиреоцитах, зменшуючи вивільнення тиреоїдних гормонів у плазму (так званий ефект Вольфа-Чайкова). Цей ефект розвивається як у фізіологічних умовах, так і за ДТП (у другому випадку більш виражений).
При ДТЗ після відміни препаратів йоду можливе збільшення проявів тиреотоксикозу. Крім того, зПротягом часу здатність йоду зменшувати кількість тиреоїдних гормонів, що вивільняються, слабшає. Додатковий ефект застосування високих доз йоду - зменшення гіперваскуляризації та гіперплазії тканини ЩЗ при дифузному або багатовузловому токсичному зобі.
Препарати йоду швидко і практично повністю всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (втрати зі стільцем незначні), після чого розподіляються у позаклітинній рідині. Потім йод швидко поглинається ЩЗ. Здатністю захоплювати йод мають залози шлунка, слинні та молочні залози.
З ЩЗ щодня у системний кровотік вивільняється 75 мкг йоду у складі тиреоїдних гормонів, які поглинаються та метаболізуються тканинами. При цьому 60 мкг йоду після дейодування гормонів повертається до позаклітинної рідини, а 15 мкг у складі гормонів кон'югує в печінці з глюкуронідом або сульфатом і виводиться з фекаліями.
Більшість йоду, що надійшов в організм, швидко виводиться з сечею - приблизно 485 з 500 мкг, що надійшли за добу. Іони йоду в процесі фільтрації повністю переходять до складу первинної сечі, проте щоразу 60-70% пасивно всмоктується. Екскреція йоду залежить від кількості екзогенного йоду, що надійшов за останню добу, тому широко варіює у різних людей і навіть у конкретного індивідуума.
• Індивідуальна та групова профілактика йододефіцитних захворювань у групах підвищеного ризику (вагітні та годуючі, діти віком до 3 років). Передбачає використання таблетованих препаратів йодиду калію (по 100 та 200 мкг йоду); необхідні дози йоду: вагітним і жінкам, що годують, — 200 мкг/добу, дітям до
3 років - 100 мкг/добу.
• Дифузний нетоксичний зоб (тільки йодиди або у поєднанні з препаратами левотироксину).
• Після супресивноїтерапії левотироксином зоба для запобігання розвитку синдрому відміни (йодид калію в дозі 150-200 мкг/добу)
• Зниження ризику розвитку рецидиву після резекції однієї частки ЩЗ щодо вузлового колоїдного зобу (йодиди в дозі 100-150 мкг/добу або комбінації левотироксину та препаратів йоду) (див. «Синдром вузлового зоба»).
• Непереносимість тіонамідів при ДТП. Використовують розчин Люголя по 3-5 крапель 3 десь у день чи насичений розчин йодиду калію по 1 краплі 3 десь у день. В даний час під час підготовки до оперативного лікування пацієнтів з ДТП йод практично не використовують через ризик розвитку тиреотоксичного кризу.
• Лікування тиреотоксичного кризу у разі непереносимості тіонамідів (іноді причиною самого кризу є прийом великої кількості йоду, наприклад, у складі контрастних речовин або аміодарону) (див. «Тиреотоксичний криз»).
• Запобігання канцерогенному впливу на тканину ЩЗ радіоактивних ізотопів йоду, що потрапляють в атмосферу при аварії на атомній електростанції. Відповідно до рекомендацій ВООЗ від 1999 р. препарати йоду слід призначати дорослим по 130 мг на добу (особам старше 45 років немає необхідності призначати препарати йоду), дітям старше трьох років – 65 мг на добу, новонародженим – 12,5 мг на добу. Тривалість захисного ефекту становить приблизно 24 години. Прийом препарату повинен бути щоденним до значного зниження ризику контакту з радіонуклідами (зазвичай – 10 діб).
• Радіоактивні ізотопи йоду (123 1 і 131 1) використовують у діагностичних цілях, а також для руйнування фолікулів ЩЗ при тиреотоксикозі (див. «Радіойодтерапія»).
У фармакологічних дозах:
• підвищена чутливість до йодидів;
• ХНН та інші стани, що супроводжуються гіперкаліємією;
• гострийбронхіт, туберкульоз та набряк легень (внаслідок можливого посилення секреції залоз дихальних шляхів).
У фізіологічних дозах:
• вузловий або багатовузловий зоб у осіб віком від 40 років у зв'язку з ризиком декомпенсації функціональної автономії ЩЗ.
• Висипання (у тому числі акнеподібне), лихоманка, розвиток сіалоаденіту (зниження дози може призвести до зменшення виразності цього побічного ефекту), кон'юнктивіту та риніту, еозинофілія, набряк Квінке і так далі, можуть стати причиною повної відміни ЛЗ.
• Феномен йод-Базедова (або йодіндукованого) тиреотоксикозу – за наявності у пацієнта ТТГ-незалежної стимуляції ЩЗ (функціональної автономії ЩЗ або наявності антитіл до рецепторів ТТГ у плазмі крові).
• Йодизм (при передозуванні) - характерний симптомо-комплекс, що включає відчуття печіння в роті та горлі, металевий присмак у роті, больові відчуття в зубах та яснах, геморагії на шкірі та слизових, головний біль.
• Гіперкаліємія (порушення серцевого ритму, м'язова слабкість тощо) при передозуванні йодиду калію.
Препарати літію пригнічують вивільнення тиреоїдних гормонів, тому при одночасному їх призначенні ймовірність розвитку гіпотиреозу збільшується.
При призначенні з йодидом калію калійзберігаючих діуретиків (спіронолактону та ін.), інгібіторів АПФ, а також ЛЗ, до складу яких входить калій, необхідно контролювати рівень калію плазми крові, щоб уникнути розвитку порушень серцевого ритму.