Причини стійкості до дії протипухлинних препаратів - Загальна онкологія

Основні механізми первинної, вторинної резистентності та коливань індивідуальної чутливості злоякісних пухлин до цитостатиків

Біофізичні фактори:

недостатнє накопичення цитостатика в пухлинній клітині за рахунок зниженої проникності мембран або відхилень у зв'язуванні зі специфічним носієм (алкілуючі засоби, метотрексат, рубоміцин, дактиноміцин, вінкаалкалоїди – вінкрістин та вінбластин);
прискорена репарація пухлинної клітини після пошкодження цитостатиком (алкілуючі засоби). Біохімічні механізми:
знижена концентрація цитостатика в пухлинній клітині через прискорену інактивацію (алкілуючі агенти, метотрексат, меркаптопурин);
недостатність ферментативної активації цитостатика - переведення в активну форму (наприклад, перетворення пуринових та піримідинових антиметаболітів меркаптопурину. 5-фторурацилу та цитарабіну на нуклеотиди для реалізації цитотоксичної дії);
поява «обхідних» шляхів обміну, що виключають цитостатик із «летального циклу» (антиметаболіти, зокрема цитарабін);
зниження потреб пухлинної клітини в специфічному продукті обміну, утворення або деградація якого знижується внаслідок дії цитостатика (L-аспарагіназа).

Цитогенетичні механізми: мутації та селекція резистентних до цитостатику клонів пухлинних клітин.

Фармакодинамічні фактори:

недостатня концентрація цитостатика в пухлини внаслідок зниженої з різних причин абсорбції з місця введення (шлунково-кишковий тракт, при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні);
недостатній транспорт цитостатика в пухлину внаслідок зниженого кровопостачання останньої (при великій масі новоутворення) абонаявності гематоенцефалічного бар'єру (первинні та метастатичні пухлини ЦНС, ураження ЦНС при лейкозах);
зниження концентрації цитостатика в пухлини через неадекватно малі введені дози і щадні режими (зниження резервів кровотворення, загальний обтяжений статус хворих).

Механізми резистентності до протипухлинних препаратів краще вивчені в експерименті, і можливості подолання її в клініці не дуже широкі. Вони полягають, крім раціонального підбору цитостатиків, головним чином використання оптимальних режимів і комбінованої хіміотерапії (поліхіміотерапії). Одним із методів посилення терапевтичного ефекту є застосування дуже високих («ударних») разових доз цитостатиків через великі (до декількох тижнів) інтервали часу, необхідні для ліквідації неминучих ускладнень, або з подальшим введенням специфічних антидотів (як, зокрема, при лікування сарком, пухлин голови та шиї сублетальними дозами метотрексату з препаратом фолінієвої кислоти – лейковорином). Підвищення дози понад певний «оптимальний» рівень призводить до того, що результати лікування не тільки не покращуються, а й знижуються через переважання побічних ефектів (мієлодепресії, диспепсичні явища, імунодепресії та ін.). Тому показання до хіміотерапії за «ударними» методиками досить вузькі і в даний час обмежуються невідкладними ситуаціями, що виникають в онкологічній практиці, коли важко розраховувати на швидку регресію пухлинних мас за допомогою звичайних режимів лікування (синдром компресії верхньої порожнистої вени, спинного мозку тощо). .). Відомим компромісом, що зберігає переваги застосування щодо високих доз окремих протипухлинних препаратів (або їх комбінацій при поліхіміотерапії), єінтермітуючі (переривчасті) режими, що передбачають не такі великі інтервали між введеннями (до 2 - 3 тижнів) і не викликають тяжких ускладнень. Проте важливо оборотних ефектів. Порівняно з раніше використаними методами частого (щоденного) введення невеликих доз протипухлинних препаратів переривчасті цикли хіміотерапії підвищують вибіркову дію цитостатиків на пухлину, менше ушкоджують кістковомозкове кровотворення та імунокомпетентні системи, тим більше, що після досягнення повної з клінічних позицій бути здійснено перехід на тривале застосування знижених доз (підтримуючу хіміотерапію). З точки зору класифікації цитостатиків за особливостями впливу на клітинний цикл найдоцільніше використання в «ударних» та уривчастих режимах фазонеспецифічних засобів. Короткий час впливу фазоспецифічних цитостатиків може збігтися з періодом, коли більшість пухлинних клітин перебуває у найбільш чутливої фазі. При цьому пошкодження їх незалежно від високої концентрації, що діє, не буде спостерігатися. Особливе значення інтермітуючі режими мають при цикловій комбінованій хіміотерапії, бо інакше при одночасному тривалому або частому введенні кількох цитостатиків виникають перспективи небажаної сумації побічних дій компонентів комбінації.