Приховане носійство мутацій несиндромальної нейросенсорної приглухуватості

Молекулярно-генетична діагностика несиндромальної нейросенсорної приглухуватості, пов'язаної з мутаціями в гені коннексину 26. Використовується для підтвердження діагнозу або визначення статусу носія. Проводиться повне дослідження послідовності гена GJB2, що дозволяє виявити всі можливі мутації, що призводять до розвитку захворювання.

Синоніми українські

Ізольована приглухуватість або глухота, вроджена нейросенсорна (сенсоневральна) приглухуватість, аутосомно-рецесивна несиндромальна нейросенсорна приглухуватість, недиференційована глухота.

Синоніми англійські

DFNB1A(Deafness, autosomal recessive 1A).

Який біоматеріал можна використовувати для дослідження?

Буккальний (щековий) епітелій, венозну кров.

Як правильно підготуватися до дослідження?

Підготовка не потрібна.

Загальна інформація про дослідження

Більше 80% всіх випадків спадкових форм порушення слуху пов'язано з несиндромальною нейросенсорною приглухуватістю.

Приглухуватість – це зниження слуху, що ускладнює мовленнєве спілкування. Нейросенсорна приглухуватість обумовлена ушкодженням чутливих нервових клітин внутрішнього вуха, слухового нерва та центральних утворень слухової системи.

При несиндромальній формі зниження слуху не супроводжується захворюваннями інших органів та систем, які успадковуються разом із приглухуватістю.

Частою причиною спадкових несиндромальної приглухуватості та глухоти є мутаційне пошкодження генів білків-конексинів.

Одним з найбільш значущих у розвитку приглухуватості є ген GJB2, який кодує конексин білок 26 (Cx26). Цей трансмембранний білок бере участь у освіті міжклітинних контактів – коннексонів – у тканинах внутрішнього вуха.

Майже всі клітини равлика (частини внутрішнього вуха) з'єднані між собою за допомогою щілинних контактів, що складаються з каналів для прямого міжклітинного обміну іонами та молекулами, в основному для циркуляції К+(іонів калію) у равлику. Міжклітинні іонні канали забезпечують таким чином передачі сигналів між клітинами, що беруть участь у сприйнятті звуку.

Основою патогенезу порушень слуху при мутаціях Сх26 є первинна відсутність у тканинах равлика специфічного білка, необхідного для побудови міжклітинних каналів, що формують щілинні контакти. Тому функція органу слуху на клітинному рівні, в залежності від типу мутації, стає порушеною різною мірою або зовсім неможливою. У 80 % випадків відзначається приглухуватість четвертого ступеня, у 17 % – третього ступеня і лише у 3 % – другого ступеня.

Нейросенсорна несиндромальна приглухуватість виявляється у дитини в доречевой період, рідше період від народження до 6 років і пізніше 6 років.

Для приглухуватості, пов'язаної з порушеннями в коннексині 26, характерний стабільний перебіг. Але протягом життя якісні зміни фенотипу (зміна ступеня тяжкості) під впливом зовнішніх впливів можуть накладатися ті, що пов'язані з мутаціями в гені. Можливе погіршення слуху у дитини після простудних захворювань, вірусних інфекцій, щеплень, черепно-мозкових травм.

Виявлення мутацій гена GJB2 свідчить про те, що приглухуватість має спадковий характер (оскільки мутації успадковуються від батьків) і надалі передаватиметься потомству.

Народження дитини з порушенням слуху можна попередити, перевіривши себе на носійство мутацій у гені коннексину 26. При плануванні дітей необхідно знати про наявність можливої патології в гені коннексину 26 у себе та у партнера, тому що якщомутація одна, вона ніяк не проявляється (носій здоровий). Але захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом, і якщо в генотипі плода зустрінуться дві мутації гена GJB2, успадковані від батьків (здорових носіїв), ймовірність народження дитини з порушенням слуху становитиме 25 %.

Якщо в сім'ї серед родичів є (або були) випадки ізольованого порушення слуху від народження (або з дитинства) необхідно пройти генетичне дослідження на носія мутації гена коннесксину 26.

При виявленні мутації гене коннексину 26 рекомендується консультація у генетика.

На сьогоднішній день оптимальним методом лікування таких порушень є кохлеарна імплантація, а після операції важлива робота сурдопедагога з дитиною.

Коли призначається дослідження?

При ізольованій несиндромальній приглухуватості (у тому числі у дітей), виявленій за допомогою слухових тестів (особливо при приглухуватості неясної етіології у дітей).
При виявленій у дитини несиндромальної нейросенсорної приглухуватості.
Якщо у дітей виявлено двосторонню несиндромальну нейросенсорну приглухуватість 1-го, 2-го, 3-го ступеня тяжкості – аналіз призначається їхнім батькам.
При виявленні носійства мутацій планування сім'ї, прогнозу потомства.
При плануванні вагітності у родинному шлюбі.
При несиндромальній нейросенсорній приглухуватості від народження (або виявленої в ранньому віці) у сімейному анамнезі (незалежно від ступеня спорідненості).
При диференціальній діагностиці з іншими причинами вродженої приглухуватості та іншими, більш рідкісними формами спадкової приглухуватості.

Що означають результати?

У ході аналізу проводиться повне дослідження послідовності гена, щодозволяє виявити всі можливі мутації, що призводять до розвитку захворювання.

N (норма)/N (норма) – мутації не виявлено.
N/M (мутації) – виявлено гетерозиготну мутацію, приховане носійство.
M (мутація) / M (мутація) – виявлено гомозиготну мутацію, підтвердження приглухуватості, асоційованої з геном коннексину 26.

Існують мутації, що інактивують, які призводять до передчасного припинення синтезу білка і мають значні, важкі наслідки на тканинному рівні, що призводять до дегенерації і повністю порушують функцію органу. Наявність у генотипі двох інактивуючих мутацій відповідає найважчих порушень слуху. До таких мутацій відноситься мутація 35delG, що відповідає за 51% всіх випадків вродженої та ранньої нейросенсорної приглухуватості. Так, для гомозигот за мутацією 35delG гена GJB2 характерна вроджена важка приглухуватість з початком проявів від народження до першого, рідше другого року життя.

Завдяки проведеним дослідженням відомо, що у низці регіонів нашої країни кожні 2 особи зі 100 є носіями мутації 35delG, тому ймовірність народження дитини від носіїв зміненого гена є дуже високою.

Другий вид мутацій - неінактивуючі, що призводять до заміни однієї амінокислоти в послідовності білка, що відбивається на його функції. За таких мутацій структура коннексинових каналів може бути сформована правильно, але вони виявляються функціонально неповноцінними (або змінюється їхня проникність).

Неінактивуючі мутації призводять до меншої втрати слуху.

Як правило, діти встигають набути мовних навичок навіть без допомоги слухового апарату. Це означає, що пошук мутацій у гені GJB2 слід проводити також при менш тяжких формах приглухуватості та при пізнійманіфестації захворювання.

Генетичні маркери

Література

Kenneson et al., GJB2 (connexin 26) варіантів і несиндромних sensorineural hearing loss: a HuGE review, Genet. Med. 2002, 4 (4): 258-74. [PMID: 12172392]
Маркова Т. Г. Клініко-генетичний аналіз вродженої та доречної приглухуватості. 2008.