Проблеми гіпоксії при захворюваннях серцево-судинної системи
при захворюваннях серцево-судинної системи.
Застосування препарату Гіпоксен при захворюваннях серцево-судинної системи.
Огляд проведених досліджень.
при захворюваннях серцево-судинної системи.
Захворювання серцево-судинної системи ставляться до патологій, у яких гіпоксичні порушення грають провідну роль. Це з особливостями кисневого забезпечення кардіоміоцитів. Як відомо, клітини міокарда мають максимальну енергоємність, оскільки здійснюють найбільш напружену роботу. Однак загальна кількість крові, що циркулює в серцевому м'язі, порівняно невелика і покриття значної потреби клітин у кисні здійснюється за рахунок максимального вилучення кисню з оксигемоглобіну. Невипадково до 30 % обсягу клітини займають мітохондрії.
У самому серцевому м'язі резерви кисню практично відсутні і тому скорочення припливу крові будь-якого походження неминуче супроводжується розвитком гіпоксії. Ці процеси мають для клітини драматичні наслідки, оскільки основним субстратом покриття енергетичних потреб є жирні кислоти, які усередину клітини з допомогою ацил-карнитинового комплексу. При гіпоксії спостерігається зменшення запасів АТФ і внаслідок цього – порушення синтезу ацилкарнітину, розвивається субстратний дефіцит, пов'язаний із неможливістю доставки жирних кислот до мітохондрій. Процес перетворення енергії поступово пригнічується, наростає дефіцит АТФ та інших макроергів, цитоплазма переповнюється іонами.Са++, що призводить до розслаблення міофібрил. Одночасно в клітину спрямовуються іони Na+ і вода, та якщо з клітини виходять іони К+. Розвивається набряк клітин міокарда, який проявляється порушенням електричної стабільності серця. (Медведєв, Толстой, 2000; Ziegelhoffer et al., 2000).
На тлі гіпоксії накопичуються активні форми кисню, що ушкоджують поліненасичені жирні кислоти мембран кардіоміоцитів, що супроводжується дезорганізацією їхньої біоелектричної активності. Крім того, в умовах гіпоксії накопичуються активні форми кисню, зокрема супероксид-аніон, який у присутності супероксиддисмутації диспропорціонує на кисень та перекис водню. У свою чергу, перекис водню вступає в реакцію з вільними іонами заліза та міді, що супроводжується утворенням високотоксичних гідроксильних радикалів, мішенями для яких є поліненасичені жирні кислоти клітинних мембран та молекула ДНК. Пошкодження останньої призводить до індукції апоптозу.
^ При тривалій ішемії або інфаркті міокарда продуцентами активних форм кисню виступають нейтрофіли, що мігрують у вогнище ушкодження (Коган, 1999)
Так чи інакше, але в результаті гіпоксії наростають прогресуючі зміни міокарда, які і зумовлюють більшу частину симптоматики, що спостерігається при ішемічній хворобі серця та її проявах: стенокардії, аритміях та крайнього ступеня ушкодження – інфаркті міокарда. У цих умовах застосування антигіпоксантів та антиоксидантів супроводжується зменшенням деструктивної дії активних форм кисню, а клінічно проявляється стабілізацією серцевого ритму, зниженням ризику розвитку аритмій (Медведєв, Толстой, 2000)
^ Застосування гіпоксена при захворюваннях серцево-судинної системи
Застосування препарату Гіпоксен призахворюваннях серцево-судинної системи обумовлено його механізмом дії
В основі антигіпоксичної ефективності ГІПОКСЕНУ лежить його здатність шунтувати 1-й та 2-й комплекси дихального ланцюга мітохондрій, інгібовані внаслідок гіпоксії (схема 1). З одного боку Гіпоксен здатний збільшувати ефективність використання кисню за рахунок сполучного ефекту, зумовленого специфічною взаємодією з 1-м комплексом дихального ланцюга мітохондрій. З іншого - Гіпоксен змінює конформацію порфірину таким чином, що це призводить до зниження спорідненості до кисню. Одночасно відбувається модифікація іонтранспортних систем еритроцитів. В результаті пов'язаний гемоглобіном кисень легше десорбується і дифундує в клітини, а СО2 навпаки інтенсивніше зв'язується порфіриновим комплексом еритроциту. Результатом цих реакцій буде відновлення процесів клітинного дихання.
Таким чином, Гіпоксен, з одного боку, активує системи транспорту кисню від еритроциту до тканинної клітини, а з іншого, забезпечує безперервність та інтенсивність потоку відновлювальних еквівалентів з 1-го на 3-й комплекс дихального ланцюга, минаючи, мабуть, убіхінонову ланку . Інакше висловлюючись, Гіпоксен відновлює процес генерації макроергів, порушений чи перерваний тими чи іншими патологічними процесами.
Схема 1. Умовні позначення: 1-й комп. - 4-й комп. комплекси дихального ланцюга мітохондрій; Q – убіхінон; Цит - цитохром С; НАДН – нікотинамідаденідинуклеотид відновлена форма.
У цих умовах Гіпоксен підвищує ефективність тканинного дихання, в постгіпоксичному періоді за рахунок шунтуючого механізму сприяє швидкому окисленню відновлених еквівалентів (НАДФН2, НАДФ) і нормалізує процеси дихання в тканинах з найбільшвисоким рівнем активності (головний мозок, серцевий м'яз, печінка та ін), внаслідок чого збільшується ефективність використання кисню. Дослідження впливу Гіпоксена на модельовану гіпоксію свідчить про те, що в умовах кисневої недостатності будь-якого генезу препарат знижує потребу тканин у кисні за рахунок повнішого його засвоєння.
Полігідрофеніленова структура основного ядра Гіпоксена пояснює його антиоксидантні властивості. Відомо, що гідроксильні групи полігідрохінону легко віддають свій атом водню, який може взаємодіяти з активним радикалом з утворенням пероксидів, причому молекулі Гіпоксена одночасно може існувати до 12 гідроксильних груп, здатних одномоментно або послідовно зв'язати велику кількість вільних радикалів.
3.1.1 Ішемічна хвороба серця
Дослідження фармакологічної дії гіпоксена при ішемічних станах міокарда різного ступеня тяжкості виявили його виразну терапевтичну ефективність. Це було підтверджено при одноразовому застосуванні гіпоксену в дозі 1 г перорально у ліквідаторів наслідків аварії на Чорнобильській АЕС, які мали ознаки ішемії міокарда та високу толерантність до фізичного навантаження. Так, вже через 1 годину після перорального прийому гіпоксена спостерігалося достовірне зниження хвилинної вентиляції на 13% у спокої та 21% на висоті фізичного навантаження у тесті велоергометрії (Акімов, 1993). Відзначено також зниження серцевого індексу (на 4.2% у спокої та 7.6% на висоті навантаження), та споживання кисню (на 25.9% у спокої та 14.6% на висоті навантаження). Останнє є особливо важливим, оскільки свідчить про більш ефективну роботу кардіореспіраторної системи на тлі одноразового прийому гіпоксена. Інакше кажучи, клітиниМіокарда починають повніше вилучати кисень, що, очевидно, супроводжується відновленням активності NAD-оксидазного шляху окислення на ділянці 1-го мітохондріального ферментного комплексу і пов'язаних з ним процесів окисного фосфорилювання. В результаті збільшується вироблення макроергів та стабілізується енергетичний баланс у міокарді.
При курсовому застосуванні препарату в дозі 1 г перорально протягом 6 днів спостерігалася оптимізація роботи кардіореспіраторної системи, особливо помітна у спокої, а також при проведенні велоергометричного тесту в умовах низького (50 Вт) та середнього (100 Вт) навантаження (табл. 3.1).
Показники кардіореспіраторного забезпечення навантаження у хворих на ішемічну хворобу серця до і після 7 денного курсу гіпоксена (А.Г. Акімов, 1993)