Програф – інструкція із застосування, ціна, аналоги, капсули, відгуки

Програф: інструкція із застосування та відгуки

Латинська назва: Prograf

Код ATX: L04AD02

Діюча речовина: такролімус (tacrolimus)

Виробник: Астеллас Ірланд Ко. Лтд. (Ірландія)

Ціни в аптеках: від 1200 руб.

Програф – препарат із імунодепресивною дією.

Форма випуску та склад

Лікарські форми випуску

Склад 1 капсули:

Активна речовина: такролімус – 0,5, 1 чи 5 мг;
Допоміжні компоненти (0,5/1/5 мг): гіпромелоза – 0,5/1/5 мг, кроскармелоза натрію – 0,5/1/5 мг, моногідрат лактози – 62,85/61,35/123,6 мг, магнію стеарат – 0,65/0,65/1,4 мг;
Капсула (0,5/1/5 мг): діоксид титану (Е171) – 0,338/0,395/0,564 мг, жовтий оксид заліза (Е172) – 0,048/0/0,008 мг, желатин – 23,414/23,405/3 - 4,2/4,2/6 мг;
Чорнило для напису: Opacode S-1-15083 (глазур фармацевтичний (розчин шелаку в етанолі)) – 60,7%, соєвий лецитин – 0,48%, спирт марки SDA3A (метанол, етанол) – 5%, симетикон – 0 01%, барвник червоний оксид заліза (Е172) – 20%, гіпролоза – 0,3%, н-бутиловий спирт – 9,51%, очищена вода – 4%.

склад: 1 мл концентрату:

Активна речовина: такролімус – 5 мг;
Допоміжні компоненти: рицинова гідрогенізована поліоксиетиленом олія (НСО-60) – 200 мг, безводний спирт – 638 мг.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ефекти такролімусу, діючої речовини Прографа, на молекулярному рівні опосередковуються зв'язуванням із цитозольним білком FKBP12, який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс «FКВР12 – такролімус» специфічно та конкурентно зв'язується з кальційнерином та інгібує його, внаслідок чоговідбувається кальцій-залежне інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, що запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус – високоактивний імуносупресивний засіб: пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які відповідають переважно за відторгнення трансплантату, а також знижує активацію Т-клітин, формування лімфокінів (таких як γ-інтерферон, інтерлейкіни-2 та -3), експресію В-клітин, залежну від Т-хелперів.

Фармакокінетика

При пероральному прийомі такролімус всмоктується із шлунково-кишкового тракту, переважно з верхнього відділу.

Максимальні концентрації (Cmax) речовини в крові досягаються протягом 1-3 годин (час досягнення максимальної концентрації – Tmax). У деяких випадках відзначається безперервна абсорбція препарату протягом тривалого періоду та досягнення щодо рівного профілю абсорбції.

Середні значення параметрів абсорбції такролімусу при введенні Прографа у добовій дозі 0,3 мг/кг:

трансплантат печінки дорослої людини (рівноважний стан): Cmax – 74,1 нг/мл, Tmax – 3 години, біодоступність – 21,8% (± 6,3);
трансплантат печінки дитини (рівноважний стан): Cmax – 37 нг/мл (± 26,5), Tmax – 2,1 год (± 1,3), біодоступність – 25% (± 20);
трансплантат нирки дорослої людини (рівноважний стан): Cmax – 44,3 нг/мл (± 21,9), Tmax – 1,5 год, біодоступність – 20,1% (± 11).

При пероральному прийомі Прографа у добовій дозі 0,3 мг/кг у більшості пацієнтів з трансплантатом печінки рівноважні концентрації такролімусу досягалися протягом 3 днів.

Виділення жовчі на абсорбцію препарату не впливає.

Відзначається виражена кореляція між AUC та мінімальнимиконцентраціями такролімусу в цілісній крові при досягненні рівноважного стану, тому моніторинг мінімальних концентрацій може використовуватися для адекватної оцінки системної дії Прографа.

Після внутрішньовенного введення лікарського засобу розподіл діючої речовини має двофазний характер.

У системному кровотоку такролімус значною мірою пов'язується з еритроцитами. Зв'язок з білками плазми (переважно з α1-кислим глікопротеїном та сироватковим альбуміном) становить більше 98,8%.

Такролімус широко розподіляється в організмі. У здорових добровольців обсяг розподілу у рівноважному стані на основі плазмових концентрацій становив близько 1300 л, на основі цільної крові – у середньому 47,6 л.

Препарат характеризується низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, яке оцінюється за концентраціями такролімусу в цілісній крові, склало 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки та печінки цей параметр дорівнював, відповідно, 6,7 л/год та 4,1 л/год. У дітей із трансплантатом печінки це значення приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих із трансплантатом печінки.

Період напіввиведення (T1/2) препарату тривалий та мінливий. T1/2 із цільної крові у здорових добровольців у середньому становить 43 год, у дорослих з трансплантатом печінки – 11,7 год, у дітей із трансплантатом печінки – 12,4 год, у дорослих із трансплантатом нирки – 15,6 год.

Такролімус зазнає значного метаболізму за участю печінкового мікросомального цитохрому Р450 ізоензиму 3А4 (CYP3A4).

При використанні моделей in vitro виявлено 8 метаболітів такролімусу, і тільки один з них має значну імуносупресивну активність.

Після перорального прийому тавнутрішньовенного введення такролімусу, міченого 14 З ізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводилася з фекаліями. З сечею виводиться близько 2% препарату. Менше 1% такролімусу в незміненому вигляді виявлено у фекаліях та сечі. Це свідчить, що речовина майже повністю метаболізується до елімінації. Основний шлях виведення – з жовчю.

Показання до застосування

Відторгнення алотрансплантату печінки, нирки чи серця (з метою запобігання);
Відторгнення алотрансплантату, резистентного до інших режимів імуносупресивної терапії (лікування).

Протипоказання

Протипоказанням до застосування Прографа є гіперчутливість до його компонентів або інших макролідів.

Вагітним жінкам Програф призначають тільки у випадках, якщо очікувана користь від його застосування для матері вища за потенційний ризик для дитини. При необхідності проведення лікування у жінок у період лактації грудне вигодовування слід перервати.

Інструкція із застосування Прографа: спосіб та дозування

Програф необхідно застосовувати під ретельним контролем з боку персоналу, який має необхідну кваліфікацію. Призначати або вносити зміни до імуносупресивної терапії можуть лише фахівці з досвідом застосування препарату у хворих з пересадженими органами.

Парентерально Програф вводять у тому випадку, якщо стан хворого не дозволяє йому приймати препарат у формі капсул. Відразу після поліпшення (але не більше 7 днів) пацієнта переводять на прийом препарату внутрішньо.

Необхідно враховувати, що безконтрольно переводити пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший небезпечно (можливе відторгнення трансплантату або підвищення частоти побічних реакцій). Зміна режиму дозування чи лікарськоїформи можливі лише під контролем фахівця в галузі трансплантології. Переклад повинен здійснюватися під ретельним моніторингом концентрації такролімусу в крові та коригуванням дози препарату.

На початковому етапі зазвичай призначають поєднане застосування Прографа з іншими імунодепресантами. Залежно від режиму імуносупресивної терапії, доза може варіювати. Вибір дози ґрунтується насамперед на клінічній оцінці ризику відторгнення та індивідуальної переносимості Прографа, а також на відомостях моніторингу концентрації такролімусу в крові.

У разі появи клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання корекції режиму дозування.

Тривалість терапії не обмежена.

Капсули Програф приймають внутрішньо, запиваючи рідиною (переважно – водою). Рекомендується дотримуватись перерви з прийомом їжі (1 година до або через 2 години після їжі). У разі потреби вміст капсул змішують із водою та вводять через назогастральний зонд.

При пропущенні прийому капсули наступну дозу не подвоюють.

Добову дозу ділять на 2 рівні частини, які приймають вранці та ввечері. Капсули необхідно приймати відразу після їх вилучення з блістера.

Перед введенням концентрату Прографа необхідно розвести 5% розчином декстрози або 0,9% розчином хлориду натрію. Можна використовувати лише безбарвні та прозорі розчини. Вводити препарат нерозведеним не можна.

Програф можна вводити лише внутрішньовенно як інфузії. Комбінувати розчин з іншими препаратами з лужним середовищем не можна (у лужному середовищі такролімус нестабільний). Струменеве введення Прографа не рекомендовано.

Після розведення концентрація розчину повинна бути в межах 4-100 мкг/мл. Загальний обсяг інфузії – 20-500 мл, часінфузії – 24 години.

Режим дозування при трансплантації печінки:

Первинна імуносупресія (діти): добова початкова доза (капсули) – 300 мкг/кг. При неможливості приймати препарат внутрішньо лікування починають внутрішньовенним введенням інфузійного розчину в дозі 50 мкг/кг;
Первинна імуносупресія (дорослі): добова початкова доза (капсули) – 100-200 мкг/кг. Бажано розпочати терапію через 12 годин після завершення операції. При неможливості приймати препарат внутрішньо лікування починають внутрішньовенним введенням інфузійного розчину в дозі 10-50 мкг/кг;
Підтримуюча терапія (діти та дорослі): можливе зниження дози та скасування супутньої імуносупресивної терапії (Програф застосовують як монотерапію);
Лікування відторгнення (діти та дорослі): призначають більш високі дози у поєднанні з кортикостероїдами та моно/поліклональними антитілами (короткими курсами). При появі ознак токсичності може знадобитися зниження дози Прографа. При переведенні хворих на терапію Прографом рекомендовано застосування таких початкових доз, як при первинній імуносупресії.

Режим дозування при трансплантації нирки:

Первинна імуносупресія (діти): добова початкова доза (капсули) – 300 мкг/кг. При неможливості приймати препарат внутрішньо лікування починають внутрішньовенним введенням інфузійного розчину в дозі 75-100 мкг/кг;
Первинна імуносупресія (дорослі): добова початкова доза (капсули) – 200-300 мкг/кг. Бажано розпочати терапію через 24 години після завершення операції. При неможливості приймати Програф внутрішньо лікування починають внутрішньовенним введенням інфузійного розчину в дозі 50-100 мкг/кг;
Підтримуюча терапія (діти та дорослі): можливе зниження дози, Програф залишають як базовийкомпонент подвійної терапії;
Лікування відторгнення (діти та дорослі): призначають більш високі дози у поєднанні з кортикостероїдами та моно/поліклональними антитілами (короткими курсами). При появі ознак токсичності може знадобитися зниження дози препарату. При переведенні хворих на терапію Прографом рекомендовано застосування таких початкових доз, як при первинній імуносупресії.

Режим дозування при трансплантації серця:

Первинна імуносупресія (діти): Програф призначають як монотерапію або одночасно з індукцією антитілами. Монотерапія: початкова доза інфузійного розчину – 30-50 мкг/кг (до досягнення концентрації такролімусу в цілісній крові 15-25 нг/мл). За першої клінічної можливості хворого переводять на пероральний прийом у початковій дозі 300 мкг/кг (через 8-12 годин після припинення інфузії). При призначенні Прографа після індукції антитілами препарат призначають внутрішньо у початковій дозі 100-300 мкг/кг;
Первинна імуносупресія (дорослі): можливе застосування препарату у поєднанні з індукційною терапією антитілами (дозволяє відкласти початок терапії Прографом), у клінічно стабільних хворих – без призначення антитіл. Після індукції добова початкова доза (капсули) – 75 мкг/кг. Почати терапію бажано протягом 5 днів після операції (після стабілізації стану). При неможливості приймати Програф внутрішньо лікування починають внутрішньовенним введенням інфузійного розчину в дозі 10-20 мкг/кг. Альтернативний підхід (для хворих без ознак порушення функцій внутрішніх органів (наприклад, нирок)) – капсули Прографа призначають протягом 12 годин після трансплантації у початковій добовій дозі 2000-4000 мкг одночасно з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або сиролімусом та кортикостероїдами;
Підтримуюча терапія (діти та дорослі): можливе зниження дози;
Лікування відторгнення (діти та дорослі): призначають більш високі дози у поєднанні з кортикостероїдами та моно/поліклональними антитілами (короткими курсами).

При переведенні хворих на прийом капсул Програф початкова добова доза становить: дорослі – 150 мкг/кг, діти – 200-300 мкг/кг.

Режим дозування при лікуванні відторгнення після алотрансплантації інших органів (початкова добова доза):

Легке: 100-150 мкг/кг;
Підшлункова залоза: 200 мкг/кг;
Тонка кишка: 300 мкг/кг.

Побічна дія

Точний профіль побічних реакцій імунодепресантів встановити складно, що пов'язано з особливостями основної хвороби та великою кількістю препаратів, що застосовуються після трансплантації.

Часто описані нижче порушення мають оборотний характер, та/або їхня вираженість знижується при зменшенні дози.

Можливі побічні реакції (10% - дуже часто; 1% і 0,1% і 0,01% і