Простагландини та їх синтетичні похідні препарати
Простагландини є групою біогенних фізіологічно активних речовин, що містяться в органах та тканинах організму. Назва «простагландини» походить від латинського найменування передміхурової залози (glandula prostatica), де, як передбачали, утворюються простагландини.
За хімічною структурою простагландини (ПГ) належать до класу жирних кислот. В основі їх будови лежить так звана простаноева [7-(2-октилциклогептил) гептаноноевая] кислота, що складається з 20-членного вуглецевого ланцюга, частина якої включена в циклопентанове кільце. Біогенними попередниками простагландинів в організмі є арахідонова та деякі інші ненасичені жирні кислоти (дигомоліноленова), що містяться у фосфоліпідах клітинних мембран.Cінтез простагландинів відбувається за участю мікросомальних ферментів.
З тканин тварин виділено низку природних простагландинів. За особливостями хімічної будови простагландини ділять на групи, що мають латинські індекси E, F, A, B та ін, і на підгрупи, що мають додаткові цифрові позначення (ПГЕ M1, ПГЕ M2 та ін.). Цифри означають кількість подвійних зв'язків у бічному ланцюгу молекули того чи іншого простагландину. Для медичних цілей простагландини отримували спочатку з природних джерел (деяких видів коралів та ін.). В даний часпростагландини-препарати та їх похідні отримують синтетичним шляхом. Простагландини мають багатогранну фізіологічну (фармакологічну) активність. Вважають, що вони є гормоноподібними речовинами ("місцевими"гормонами ), вироблення яких регулює клітинний метаболізм.
Характерним є вплив ряду простагландинів на скорочувальну активність гладкої мускулатури, секрецію, кровообіг (включаючимікроциркуляцію), а також інші функції організму. Найбільш активні простагландини груп E, F і A, ПГЕ1 і ПГЕ2 мають бронхолітичну, а ПГЕ M2 Aa - бронхоконстрикторну дію; ПГЕ M1 гальмує секрецію шлункового соку, виділення соляної кислоти та пепсину; ПГЕ M2 зменшує периферичний опір судин та знижує артеріальний тиск, збільшує проникність капілярів; ПГА M 1 і ПГА M2 також зменшують опір судин та знижують артеріальний тиск.
Судинні ефекти простагландинів пов'язують із їхньою безпосередньою дією на гладкі м'язи судин та модулюючим впливом на адренергічну іннервацію. Простагландини, що підсилюють адренергічні впливи, викликають звуження судин; послаблюючі адренергічні впливи – їх розширення. Вважають також, що дія простагландинів пов'язана із збільшенням (або зменшенням) внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Простагландини беруть участь у передачі нервових імпульсів у різних відділах нервової системи, надаючи модулюючий вплив на синаптичні процеси.
Простагландини груп E і F мають сильний стимулюючий вплив на міометрій, який проявляється щодо як невагітної, так і вагітної матки у всі термінивагітності. У фізіологічних умовах вони мають значення для репродуктивної функції; розглядаються як "посередники овуляції"; сприяють регуляції процесів імплантації, початку родової діяльності та ін. Простагландини відіграють важливу роль у механізмі дії низки лікарських засобів. Встановлено, що ацетилсаліцилова кислота, індометацин, ортофен та інші нестероїдні протизапальні препарати пригнічують біосинтез та фізіологічну активність простагландинів.
Спочатку найбільшу увагу з фізіологічною та фармакологічноюточок зору залучали простагландини групи E і F.Простагландини E і F знайшли застосування в медичній практиці як "маткові" (окситотичні) засоби (див. Засоби, що стимулюють мускулатуру матки). На основі простагландинів створені засоби інших фармакологічних груп (див. Альпростадил, Мізопростол). В даний час велика увага приділяється не тільки простагландинам, а й ряду споріднених з ними продуктів метаболізму арахідонової кислоти. З'ясувалося, що в залежності від шляху ферментативної біотрансформації арахідонової кислоти утворюються з неї різні високоактивні сполуки.
За участю ферменту циклооксигенази поряд з простагландинами виробляються простацикліни (за участю простациклін-синтетази) та тромбоксани (за участю тромбоксан-синтетази). Простациклін, що синтезується переважно в ендотелії судин, а також вступає в кровоносне русло з легень, є особливо сильним ендогенним інгібітором агрегації тромбоцитів і антиадгезивним засобом. Його антиагрегаційна дія пов'язана з активацією аденілатциклази та підвищенням вмісту цАМФ у тромбоцитах. Він посилює також антикоагуляційну дію гепарину. Простациклін має високу судиннорозширювальну та гіпотензивну активність.
Тромбоксан на противагу простацикліну має сильну проагрегаційну активність і виявляє виражену вазоконстрикторну дію. Вважають, що баланс між простацикліном та тромбоксаном відіграє важливу роль у забезпеченні гемостатичної рівноваги та функції тромбоцитів і що порушення цієї рівноваги у бік перевищення активності тромбоксану сприяє розвитку тромбозів та атеросклеротичних змін судин.
Під впливом ферменту 5-ліпоксигенази у процесі метаболізму арахідонової кислотиутворюється інша група високоактивних сполук – лейкотрієни (ЛТ). Названі вони тому, що спочатку були відкриті в лейкоцитах і мають кон'югованную трієнову структуру. Сполуки цієї групи (ЛТВ, ЛТС) відіграють важливу роль у розвитку запалення та бронхіолоспазму. ЛТС є компонентом так званої анафілаксії, що повільно реагує субстанції. Лейкотрієни на відміну простагландинів немає у структурі циклічного ядра. Простагландини, лейкотрієни та споріднені сполуки називають ейкозаноїдами, оскільки вони є похідними ейкозаноївих кислот: ейкозотрієнової (дигомо-ліноленової), ейкозотетраєнової (арахідонової) та ін.
У зв'язку з високою фізіологічною активністю цих ендогенних сполук вже з моменту їх відкриття, ідентифікації структури та синтезу (70-ті роки) було започатковано їх застосування як лікарські засоби. Спочатку простагландини F і Е знайшли застосування як маткових засобів (див. Динопрост, Динопростон). В даний час різні сполуки цієї групи стали використовувати в інших галузях медицини (див. Простенон, Алпростадил, Мізопростол). Ведеться велика робота щодо створення нових лікарських засобів на основі простагландинів та простациклінів (бронхолітичних, антиагрегаційних, антигіпертензивних, антисклеротичних та ін.). Здійснюється також пошук антагоністів лейкотрієнів, розрахованих на отримання протизапальних та бронхорозширювальних препаратів.