Протипухлинні антибіотики Опис фармакологічної групи в Енциклопедії РЛС
Перший протипухлинний антибіотик – дактиноміцин – був отриманий у 1963 році. Надалі скринінг продуктів життєдіяльності мікробів призвів до відкриття цілого ряду ефективних хіміотерапевтичних протипухлинних препаратів, які є продуктами різних видів ґрунтових грибів або їх синтетичними похідними.
В даний час з протипухлинних антибіотиків найбільше практичне застосування мають антрацикліни (антрахінонові сполуки), блеоміцин, що відноситься до флеоміцинів, дактиноміцин, що є актиноміцином, і мітоміцин - своєрідний антибіотик з механізмом алкілу дії.
Антрациклінові антибіотики (даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, карубіцин та епірубіцин) відносяться до найбільш ефективних протипухлинних засобів.
Структурною основою антрациклінових протипухлинних антибіотиків є тетрагідротетратрахіноновий хромофор, що складається з шестичленного аліфатичного та трьох ароматичних кілець. У хімічному відношенні вони відрізняються один від одного заступниками у хромофорі та наявністю цукрових залишків.
Механізм цитотоксичної дії антрациклінових антибіотиків пов'язаний, головним чином, з інгібуванням синтезу нуклеїнових кислот шляхом інтеркаляції між парами азотистих основ, порушенням вторинної спіралізації ДНК за рахунок взаємодії з топоізомеразою II, а також зв'язуванням з ліпідами клітинних мембран, що супроводжуються зміною. Такий механізм зумовлює високу антимітотичну активність за низької вибірковості дії. Антрациклінові антибіотики мають також імунодепресивну (мієлосупресивну) та антибактеріальну дію, проте як антимікробні засоби незастосовуються.
Антрациклінові протипухлинні антибіотики застосовують при багатьох злоякісних новоутвореннях – різних гематологічних видах раку, саркомах м'яких тканин, карциномах та інших солідних пухлинах. Спектр показань до застосування конкретного антибіотика визначається його хімічною будовою, індивідуальними фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями та ступенем його вивченості. Крім терапевтичної дії, всі протипухлинні антрациклінові антибіотики викликають ряд побічних ефектів, обумовлених низькою вибірковістю дії. Головним із цих ефектів є потенційно незворотна кумулятивна дозозалежна кардіотоксичність, яка, ймовірно, зумовлена вільнорадикальним пошкодженням клітинних мембран міокарда. Антрациклінові антибіотики мають також ембріотоксичні, мутагенні та тератогенні властивості. Застосування в комбінації з іншими протипухлинними засобами дозволяє зменшити дози і знизити частоту і вираженість токсичних ефектів.
Він також пригнічує синтез нуклеїнових кислот (головним чином ДНК) і білка, індукуючи фрагментацію ДНК з подальшим утворенням вільних радикалів. Більш активний на ранніх стадіях пухлинного процесу, відносно мало пригнічує кістковомозкове кровотворення, не має суттєвої імуносупресивної дії. Застосовують блеоміцин головним чином при комбінованому лікуванні тестикулярних видів раку, карцином та лімфом. Як і інші протипухлинні антибіотики, блеоміцин викликає ряд побічних ефектів, найважчими з яких є анафілактичний шок, респіраторна токсичність і лихоманка.
Дактиномін, як іантрациклінові антибіотики, що вбудовується між парами азотистих основ, утворюючи стійкий комплекс з ДНК, і порушує ДНК-залежний синтез РНК. Застосовують його у поєднанні з хірургічним втручанням, променевою терапією та/або у комбінації з вінкристином, циклофосфамідом та метотрексатом при лікуванні пухлини Вільмса, рабдоміосаркоми, хоріокарцином та деяких інших видів пухлин. Основний дозозалежний токсичний ефект дактиноміцину – пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку апластичної анемії.
Мітоміцин, на відміну від інших протипухлинних антибіотиків, виявляє властивості алкілуючого агента, викликаючи вибіркове інгібування синтезу ДНК, а у високих концентраціях та супресію клітинної РНК та синтезу білка. Застосовують його як допоміжний засіб при променевій терапії та в комбінації з іншими протипухлинними засобами (в т.ч. та протипухлинними антибіотиками) при лікуванні дисемінованих аденокарцином різної локалізації, хронічного лімфо- та мієлолейкозу. Основним побічним ефектом мітоміцину є важка мієлосупресія з відносно пізньою токсичною дією на всі три паросткові елементи кісткового мозку.
Крім названих антибіотиків протипухлинною активністю має ряд засобів, продуцентами яких є різні актиноміцети (олівоміцин, руфокромоміцин, реуміцин).