Радіація як причина лейкозів
Ще у 40-х роках XX ст.М. D. Ulrich відзначив збільшення смертності від лейкозів серед рентгенологів. В даний час найбільш вивченим лейкозогенним фактором є іонізуюче випромінювання (радіація). Опубліковано детальні огляди епідеміологічних закономірностей радіаційних лейкозів.
Особливу роль зігралоепідеміологічне спостереженнякогорти жителів Хіросіми та Нагасакі, які пережили атомне бомбардування. Індивідуальне дозове навантаження у цій когорті протягом 50 років неодноразово переглядалося. У першому наближенні використовували елементарні показники - відстань до гіпоцентру вибуху, а також наявність або відсутність симптомів гострого променевого ураження. Потім було проведено низку реконструкцій дози за допомогою різних алгоритмів, позначених індексами за роком впровадження: Т57, Т65 та DS86.
Середопромінениху дозі менше 1 Гр відносний ризик виявився меншим за 1 — захворіли 64 особи при очікуванні 71. Захворюваність на когорту була максимальною в 1950— 1955 роках. (94,85 на 100 тис.) і наступні роки знижувалася: 1955-1960 гг. - 53,26, 1960-1965 рр.-26,13, 1965-1971 рр. – 25,35 на 100 тис.
Надлишок (ексцес) захворюваностігострим лейкозомбув вищим у тих, хто був опромінений у віці до 15 років: 16 випадків захворювання на 31641 людиноліт (очікуване число 1,53). У порівнянні з групою, що отримали дозу менше 0,01 Гр, відносний ризик становив 20,9. У цій віковій групі лейкози розвивалися в ранні терміни спостереження (1950-1975 рр..). Серед опромінених віком старше 15 років ексцес захворюваності виникав трохи пізніше, але зберігався довше.
У період5—10 роківпісля вибуху він виявлявся серед осіб, яким у момент вибуху було менше 45 років, а ще через 15 років підвищена захворюваність зберігаласялише серед тих, кому на момент вибуху було понад 30 років. Модель розподілу у часі ймовірності захворювання на гострий лейкоз наведена на малюнку. Для ХМЛ ексцес захворюваності проявився через 7-12 років після вибуху з маловиразними відмінностями між віковими групами.
З 1950 по 1955 р. серед опромінених у віці до 15 років або старше 45 років не було зареєстровано жодного випадку нелімфобластних форм гострого лейкозу (ОНЛЛ), а у віковій групі 15-44 року - 6 випадків. Захворюваність на ОЛЛ була підвищена у вікових групах до 15 років і 15—29 років (відносний ризик відповідно 52,7 та 29,3). Після 1960 серед опромінених у віці старше 45 років реєстрували в основному ОНЛЛ.
Захворюванняхронічним мієлолейкозом(ХМЛ) обумовлено специфічною локалізацією подвійних розривів хромосом 9 і 22 в стовбуровій гемопоетичній клітині і транспозицією протоонкогену ABL (c-ABL) з нормальної позиції на хромосомі 9 в нове положення ABL з геном ВСЯ. Більш ніж 90% випадків за рахунок транслокації утворюється Ph-хромосома, що несе тандем BCR-ABL. Експресія гібридного гена забезпечує більш високі показники темпу проліферації, швидкості самооновлення та тривалості життя клітин.
В експериментах in vitro високі дози опромінення гемопоетичних клітинних ліній призводять до формування гена BCR-ABL з транскрипцією відповідної мРНК. Крім іонізуючої радіації, мине знаємо впливів, здатних призвести до виникнення Ph-транслокації та ХМЛ.
На відміну від хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) для всіх форм гострих лейкозів виявлено різноманітність хромосомних порушень, а також залежність ризику не тільки від радіаційного фактора.
Радіаційно-залежні форми лейкозів неспецифічні, вони морфологічно не відрізняються від спонтанних форм, що складають фонову захворюваність. Випадки лейкозів у опромінених та неопромінених жителів Хіросіми та Нагасакі не відрізнялися за початковими ознаками захворювання: рівнем лейкоцитів у периферичній крові та ступенем збільшення печінки та селезінки. Не було відзначено й відмінностей у тривалості життя хворих.
У групі опроміненихв дозі понад 1 Гр(Т65) жителів Хіросіми для періоду 1946-1965 рр. спочатку відзначали підвищений ризик НХЛ та ММ, але статистична значимість була невисокою. Серед мешканців Нагасаки такого ефекту не спостерігали. При перегляді доз та уточненні діагнозів залежність ризику захворювання на ці форми від опромінення не була підтверджена. Зростанняризику хронічного лімфолейкозу(ХЛЛ) не реєстрували в жодній з дозових груп LSS протягом усього спостереження.
Підвищення частоти солідних пухлин почало проявлятися пізніше, ніж лейкозів, - на початку 60-х років; мінімальний латентний період становив 10-15 років. Цей інтервал був більший у тих, хто постраждав у молодому віці: пухлинні захворювання у опромінених реалізувалися за тими ж віковими закономірностями, що й у неопроміненій популяції.
Приподальшому уточненні доз(DS86) ризик злоякісних новоутворень виявився в 1,5 рази вищим, а ексцес захворюваності на лейкози реєструвався починаючи з дозово-інтервальної групи 0,20-0,49 Гр. Крім цього, згладилисяспостерігалися відмінності ризику для жителів Хіросіми і Нагасакі в однакових дозово-інтервальних групах.
Усього у період 1950—1990 гг. у когортіLSSзареєстровано 249 випадків смерті від лейкозів (за винятком ХЛЛ), це становило 3 % від усіх випадків смерті. Важливо, що у структурі надмірної смертності на лейкози довелося 30 %. Аналіз цих матеріалів дозволив визначити оцінки ризику смерті від лейкозу на 1 Гр зваженої (з урахуванням нейтронної компоненти) органної (на кістковий мозок) дози опромінення.
Надлишковийвідносний ризик на 1 Грвиявився практично однаковим для чоловіків і жінок: обумовлений дозою 1 Гр приріст частоти лейкозів майже в 5 разів вищий за вихідний рівень. Атрибутивний ризик (частковий внесок фактора) також мало відрізняється: більше половини випадків лейкозів у когорті можна вважати наслідком опромінення. Помітні (але статистично мало істотні) відмінності абсолютного ризику зрозумілі: фонова захворюваність на лейкози жінок нижче, і при однаковому відносному ризику очікуваний приріст числа випадків природно теж нижче.
Іншікогорти, що піддавалися опроміненню, на відміну від когорти LSS, селективні і включали пацієнтів, що проходили радіотерапію з приводу анкілозуючого спондиліту, позбавляючи шкіри голови, гінекологічних хвороб, частию флюорографію з приводу туберкульозу та туберкульозу. Лейкозогенний ефект вдається визначити часто для доз вище 0,1 Гр: дозова залежність нижче цього рівня має вкрай невизначений характер.
Серед1795 дітей, яким опромінювали область середостіння в дозі 0,5 - 6,0 Гр з приводу тимомегалії, зареєстровано 7 випадків лейкозу, тоді як у контрольній групі жодного.
За весь період спостереження в нечисленнійгрупі опромінених у віці до 25 років зареєстровано лише один випадок лейкозу, що нижче за очікування. Відзначено підвищення ризику всіх форм лейкозів (за винятком ХЛЛ), причому найбільше ОНЛЛ — 47 %. Визначено деякі відмінності ризику лейкозів у двох когортах: серед осіб, які пройшли радіотерапію, ХМЛ зустрічався рідше, ніж у потерпілих від атомного вибуху (18,4 і 37,70 % відповідно); відрізнявся середній прихований період захворювання на цих групах (3,5 року й 9 років); для ОНЛЛ характерна частіша наявність панцитопенії в дебюті захворювання - 87%.
Відносний ризик хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) зростав у 4,6 разів серед осіб, які зазнали опромінення хребта з приводу анкілозуючого спондиліту, а також серед жінок, опромінених з приводу раку шийки матки.