Ральтитрекст та 5-фторурацил дляхіміотерапії раку
Інгібітори тиміділатсинтетази (TS). Тіміділатсинтетаза є привабливою мішенню для препаратів, що вибірково інгібують утворення тимідинмонофосфату з дезоксіурідінмонофосфату. Показано, що ральтитрекст ефективний при лікуванні великих колоректальних раків, а також раку молочної залози та яєчників.
Препарат призначалихвориму дозі 3 мг/м2 при болюсній інфузії через кожні 3 тижні. Серед побічних ефектів спостерігалися нудота, діарея та лейкопенія, проте вони виявлялися нечасто, і загалом препарат добре переносився хворими. Нині розробляються інші інгібітори TS.
5-Фторурацил для хіміотерапії раку
У цьомуз'єднанніатом водню в циклі урацилу заміщений атомом фтору. Молекула 5-ФУ вступає в багато реакцій, що зазвичай протікають за участю урацилу. Попередньо 5-фторурацил повинен активуватися, утворюючи 5-фтор-2-дезоксіурідін монофосфат (FdUMP).
Перетворення5-ФУна FdUMP може здійснюватися різними шляхами, і стійкість клітин до препарату пов'язана зі зниженою активністю ферментів, що беруть участь у цьому перетворенні. FdUMP блокує синтез ДНК, зв'язуючись із ферментом TS та інактивуючи його. При введенні тимідину блокування ферменту частково знімається (подібно до того, як фолінова кислота знімає ефект метотрексату).
Навпаки, фолінова кислота посилює активність5-ФУ, стабілізуючи зв'язування FdUMP з TS, і використовується як засіб, що збільшує ефективність 5-ФУ. Така комбінація препаратів призводить до підвищення ефективності хіміотерапії при метастазуючих колоректальних раках. 5-Фторурацил також включається до РНК, проте роль цього процесу у прояві цитотоксичної дії препарату залишається невідомою.
5-Фторурацилвиявляєвелику токсичність щодо проліферуючих клітин (тобто є препаратом, специфічним для S-фази). Однак ефект його, ймовірно, не пов'язаний із певною стадією циклу. Для відновлення клітин від дії 5-ФУ необхідний синтез TS та нормального субстрату дезоксіурідінмонофосфату.
Всмоктування 5-ФУчерез кишечник має непостійний характер, і тому зазвичай препарат вводять внутрішньовенно. Ліки швидко виводяться з плазми крові (період напіввиведення становить 15 хв). Набагато вищі концентрації препарату в плазмі створюються при швидкому внутрішньовенному введенні, ніж при безперервній інфузії.
При болюсному введенні токсичність 5-ФУ збільшується. Препарат добре проникає у CSF. Відомо багато схем як його ізольованого введення, так і спільно з фоліновою кислотою в проміжних і дуже великих дозах. У період між 10-м та 15-м днями після початку курсу прийому препарату часто відбувається пригнічення мієлопоезу. Якщо у хворого спостерігається розлад функції печінки, то слід бути обережним.
Для лікування хворих на рак товстої кишки з метастазами в печінку застосовували інфузію 5-ФУ через печінкову артерію або портальну вену. 5-Фторурацил активний при лікуванні аденокарциноми кишки, молочної залози та яєчників, проте реакція пухлини на препарат носить нерегулярний та минущий характер. Засіб використовується у схемі ад'ювантної терапії при лікуванні хворих з колоректальними раками. При цьому препарат призначається ізольовано або у комплексі з фоліновою кислотою.
Зазвичайпереносимість препаратухороша, проте відмічені такі токсичні ефекти, як нудота, діарея, стоматит, алопеція, пригнічення мієлопоезу, порушення серцевої діяльності та мозочковий синдром.