Регорафеніб – нова лінія терапії, що дозволяє продовжити життя хворим на мКРР та ГІСО

Ключові слова: колоректальний рак, стромальні пухлини, Регорафеніб

Основні підходи до лікування метастатичного колоректального раку

В останнє десятиліття завдяки застосуванню комбінації лікарських методів та нових таргетних препаратів вдалося значно покращити показники тривалості життя хворих на метастатичний КРР (мКРР) та збільшити медіану загальної виживаності до двох років.

У таргетній терапії мКРР використовують препарати з різним механізмом дії: моноклональні антитіла антиEGFR, цетуксимаб та панітумумаб, антиангіогенні препарати бевацизумаб, афліберцепт та інгібітор численних тирозинкіназ – регорафеніб.

Антиангіогенні препарати бевацизумаб та афліберцепт використовуються у першій та другій лініях терапії мКРР та після прогресування захворювання, антиEGFR-препарати, цетуксимаб та панітумумаб – у першій, другій та наступних лініях у хворих на мКРР з диким типом RAS. Інгібітор тирозинкінази регорафеніб – новий пероральний мультикіназний препарат, який працює у пацієнтів із мКРР після прогресування захворювання на фоні стандартної терапії.

Першим антиангіогенним протипухлинним препаратом, дозволеним до застосування одночасно з хіміотерапією при мКРР та інших пухлинах, був бевацизумаб. Його ефективність у комбінації з різними терапевтичними режимами (FOLFOX, IFL, XELOX, FOLFIRI, FOLFOX4 і т.д.) у першій та другій лініях терапії хворих на МКРР підтверджена результатами численних досліджень.

Індивідуалізація лікування мКРР передбачає пошук специфічних маркерів, які дозволяють прогнозуватиефективність терапії. Ці маркери покликані ідентифікувати хворих на КРР, найбільш чутливих до певних таргетних препаратів. Якщо для антиангіогенної терапії подібних маркерів поки не існує, то для антиEGFR-терапії є визначення статусу мутації RAS.

Згідно з оновленими рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (European Society for Medical Oncology – ESMO), при виборі першої лінії терапії мКРР спочатку оцінюється стан хворого. Далі первинно-резектабельні метастази піддаються операції, після чого вивчається молекулярний профіль пухлини. При дикому типі RAS призначається хіміотерапевтичний дуплет із моноклональними антитілами, при мутованому RAS – комбінація з бевацизумабом, при мутації BRAF – триплет + бевацизумаб.

Приймаючи рішення про подальші лінії терапії, необхідно враховувати ефективність препарату, резектабельність метастазів, біологічні фактори, що впливають на вибір терапії, профіль безпеки попередніх режимів лікування, переносимість, вік пацієнта та соматичний статус ECOG, супутні захворювання, прогресування або резистентність захворювання, думка хворого.

Сьогодні очевидно, що мультитаргетні препарати, ефективні при різних пухлинах, отримуватимуть дедалі ширше клінічне застосування. Яскравим представником таких препаратів є регорафеніб – новий пероральний мультикіназний інгібітор, що діє на ангіогенез, онкогенез та мікрооточення пухлини 2 .

У дослідженнях продемонстровано ефективність препарату регорафеніб у хворих на мКРР після невдач попередньої стандартної терапії.

У дослідженні CORRECT хворі мКРР були рандомізовані у співвідношенні 2:1 до групи регорафенібу у поєднанні з оптимальною підтримувальною терапією (ОПТ) тагрупу плацебо + ОПТ 2 . Згідно з отриманими даними, показники загального виживання (р = 0,0052) у групі регорафенібу були статистично достовірно вищі, ніж у групі плацебо. Аналогічні результати спостерігалися і дослідження CONCUR (рис. 1) 3 .

Позитивні результати щодо регорафенібу отримані в ході масштабного проспективного дослідження CONSIGN, яке включало одну терапевтичну групу (n = 2872) (рис. 2) 4 . Регорафеніб призначали в дозі 160 мг один раз на добу протягом перших трьох тижнів кожного чотиритижневого терапевтичного циклу. Терапія регорафенібом проводилася до наступу однієї з наступних подій: радіологічного або клінічного прогресування захворювання, смерті, неприйнятної токсичності, відкликання згоди, встановлення лікарем, що припинення терапії на користь пацієнта.

Безпеку лікування аналізували через 30 днів після останнього візиту пацієнта. Отримані дані підтвердили профіль безпеки регорафенібу у великої когорти пацієнтів із мКРР, у яких після закінчення стандартної терапії було виявлено ознаки прогресування захворювання.

На малюнку 3 представлена порівняльна медіана виживання без прогресування (ВБП) у дослідженнях CORRECT та CONSIGN.

Отримані в ході зазначених досліджень результати послужили основою включення препарату регорафеніб у стратегію лікування метастатичного колоректального раку в якості третьої лінії незалежно від статусу RAS. Препарат уже впроваджений у клінічну практику, включений до рекомендацій українського товариства онкологів-хіміотерапевтів (RUSSCO) та ESMO (рис. 4).

Метастатичний колоректальний рак. Стан проблеми у Свердловській області

Серед хворих на КРР переважають жінки похилого віку. Пік захворюваностівідзначається у віці 60-69 років. Загалом частку пацієнтів старше 60 років припадає 80% випадків КРР. Завдяки ранній діагностиці та підвищенню якості лікування за останні 15 років вдалося знизити однорічну смертність та підвищити п'ятирічну виживання хворих на КРР. В результаті кількість пацієнтів, які перебувають під наглядом, збільшилася з 6961 до 10994. Це ті, хто своєчасно отримав лікувальну допомогу.

Методи ранньої діагностики дозволяють підвищити частоту виявлення КРР перших двох стадіях захворювання. За останні 15 років кількість хворих на рак прямої кишки І-ІІ стадії збільшилася більш ніж у два рази і склала 60%. Хворі на рак ободової кишки становлять близько 45%. Проте відсоток пацієнтів з КРР III–IV стадії, як і раніше, високий.

Як показують результати численних досліджень, розвиток лікарської терапії мКРР у вигляді поєднання сучасних режимів хіміотерапії та таргетних препаратів дозволив збільшити медіану загальної виживання з 12,6 до 26 місяців. Застосування таргетної терапії за наявності або відсутність мутованого RAS сприяє збільшенню медіани загальної виживаності до 41 місяця. З впровадженням у клінічну практику регорафенібу цей показник, безумовно, збільшиться.

В даний час у Свердловській області діють чотири програми із забезпечення населення лікарськими засобами (ОНЛЗ) – федеральна програма ОНЛЗ для інвалідів, регіональна програма, програми обов'язкового медичного страхування та високотехнологічної медичної допомоги. Дві останні дозволяють використовувати не лише сучасні хіміотерапевтичні режими, а й таргетну терапію.

З 2002 р. у Свердловському онкологічному диспансері застосовуються більш інтенсивні режими хіміотерапії. У 2010 р. з'явилася можливість включати до схемлікування пацієнтів із мКРР таргетні препарати.

На закінчення В.В. Петкау констатував, що завдяки ранній діагностиці та застосуванню сучасних методів лікування в Свердловській області в останні роки на тлі зростання захворюваності намітилася тенденція до підвищення виявлення КРР на перших двох стадіях та п'ятирічної виживання хворих.

Ефективність та місце регорафенібу при мКРР

За словами доповідача, пацієнти, які отримали всі три активні хіміопрепарати, живуть довше. Для більшості хворих послідовність застосування препаратів та кількість ліній не мають значення.

Безперечно, для багатьох пацієнтів з мКРР перша лінія хіміотерапії – найважливіший етап, коли найбільш переважними у плані збільшення ВБП на 9–11 місяців вважаються комбінації FOLFOX/FOLFIRI з антиангіогенними препаратами або інгібіторами EGFR. Ці комбінації доцільні й у другій лінії, оскільки дозволяють збільшити виживання без прогресування в середньому на 4–7 місяців.

Що можна запропонувати пацієнтам у третій лінії терапії?

Можна повторно використовувати попередню терапію, якщо мали місце ефект і «світлий проміжок», і досягти стабілізації процесу. Можна призначити лікування інгібітором EGFR у вигляді монотерапії або у поєднанні з іринотеканом без мутацій KRAS, NRAS, BRAF або застосувати один із старих режимів (мітоміцин С, томудекс, гемцитабін та ін.).

Сьогодні в арсеналі лікаря-онколога з'явилася нова ефективна терапевтична опція – мультикіназний інгібітор регорафеніб (Стиварга), що має множинну протипухлинну дію, у тому числі антиангіогенну.

У міжнародному рандомізованому дослідженні CORRECT порівнювали ефективність комбінації регорафенібу та оптимальної підтримуючої терапії (ОПТ)з ефективністю комбінації плацебо та ОПТ у хворих на мКРР при невдачі попередньої терапії 2 . До дослідження було включено 760 пацієнтів (114 центрів з 16 країн) з вичерпаними можливостями першої, другої і навіть третьої лінії попередньої терапії (фторпіримідин, бевацизумаб, іринотекан, оксаліплатин, панітумумаб/цетуксимаб), яку вони припинили через прогресування мК.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 у групу регорафенібу (160 мг/добу на 21 день кожні 28 днів) + ОПТ та групу плацебо + ОПТ.

Показано перевагу регорафенібу у досягненні контролю захворювання у вигляді стабілізації та зменшення розмірів пухлинних вогнищ: контроль захворювання у групі регорафенібу та ОПТ мав місце у 41% пацієнтів, у групі плацебо та ОПТ – у 14,9%. Медіана ВБП (вторинна кінцева точка) виявилася статистично достовірно вищою у групі регорафенібу – 1,9 місяця, у групі плацебо – 1,7 місяця (95%-вий довірчий інтервал (ДІ) 0,42–0,58; p 5 ). , що регорафеніб збільшує медіану ВБП і працює незалежно від статусу KRAS Наявність або відсутність мутацій у генах KRAS і BRAF не впливає на ефективність препарату.

Регорафеніб має передбачуваний та контрольований профіль безпеки. На тлі його застосування майже у половини (47%) пацієнтів розвивався долонно-підошовний синдром, у третини – діарея, шкірна токсичність у вигляді висипу чи мукозит. Однак у більшості випадків ці небажані явища мали 1-2 ступінь тяжкості і відзначалися в перший місяць лікування. Модифікація дози препарату знадобилася у 67% випадків, скасування – лише у 8,2% випадків.

На підставі даних дослідження CORRECT було проаналізовано залежність небажаних явищ від часу прийому препаратів. Вивчався час між початком лікування та першим розвиткомнебажаних явищ та їх максимальним ступенем тяжкості. Небажані явища розвивалися на початку лікування. Медіана часу становила 14,0–23,5 дня.Оцінка динаміки частоти побічних ефектів показала, що в процесі лікування токсичність не накопичується і не зростає.

Оскільки максимальна токсичність розвивається під час першого курсу лікування, важливо здійснювати моніторинг стану пацієнта не рідше одного разу на один-два тижні. При розвитку долонно-підошовної реакції необхідно зменшити дозу препарату, зробити перерву в лікуванні або призначити допоміжне лікування. Для цього можна використовувати практичні рекомендації щодо лікування долонно-підошовного синдрому, розроблені RUSSCO 6 .

Якість життя у пацієнтів у дослідженні CORRECT було порівнянним у групах регорафенібу та плацебо.

Таким чином, регорафеніб має протипухлинний ефект, не погіршуючи якість життя пацієнтів з мКРР.

Доповідач представив алгоритм корекції дози препарату регорафеніб (рис. 7):

Препарат регорафеніб призначають пацієнтам із задовільним станом (ECOG 0-1, очікуваною тривалістю життя не менше трьох місяців) та пацієнтам, які отримали фторпіримідини, оксаліплатин, іринотекан, антиVEGF-терапію та антиEGFR-антитіла (дикий тип RAS), тобто терапії (рис. 8).

Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) та RUSSCO, препарат регорафеніб застосовується у третій та четвертій лініях терапії мКРР. На думку А.А. Трякіна, у ряді випадків регорафеніб може використовуватися у двох перших лініях: «Якщо хворий ад'ювантно після резекції первинної пухлини отримав FOLFOX і відзначалося прогресування, потім FOLFIRI та бевацизумаб тазнову мало місце прогресування, то як другий лінії терапії можна призначити регорафеніб». Складність полягає в тому, що препарат слід призначати після того, як хворий отримав усі види терапії. Однак у нашій країні таргетну терапію отримують менше 20% пацієнтів із мКРР.

Друге рандомізоване дослідження CONCUR було присвячене оцінці ефективності регорафенібу у великій популяції пацієнтів з мКРР (n = 204) з Азії 3 . На відміну від дослідження CORRECT у дослідженні CONCUR був жорстких вимог до попередньої таргетної терапії (у 40% така була відсутня). Результати продемонстрували значні переваги загального виживання на фоні терапії регорафенібом. Найбільший виграш від його використання спостерігався у хворих, які раніше не отримували таргетну терапію (рис. 9).

Аналіз результатів низки досліджень ефективності пізніх ліній терапії показав схожу ефективність антиEGFR-антитіл та регорафенібу. Крім того, після регорафенібу хворий на мКРР може отримувати іншу терапію. У дослідженні CORRECT 26% хворих отримали хіміотерапію після завершення прийому регорафенібу. Контроль хвороби на наступних лініях терапії було досягнуто у 60%. Навіть якщо під час стандартної терапії зазначалося прогресування захворювання, її повторне застосування після регорафенібу може виявитися ефективним. У зв'язку з цим обговорюється питання потенційної здатності регорафенібу відновлювати чутливість до подальшої хіміотерапії.

Резюмуючи сказане, А.А. Трякін сформулював такі висновки:

терапія третьої та наступної лінії терапії мКРР повинна ґрунтуватися на результатах ефективності попередньої терапії;
регорафеніб зазвичай призначається у третій та четвертій лініях терапії, але іноді і раніше;
ефективність регорафенібу не залежить від мутаційного статусу пухлини;
попередня терапія регорафенібом не знижує ефективність подальшого лікування;
регорафеніб - нова лінія терапії, що дозволяє продовжити життя хворим на мКРР.