РЕГУЛЯЦІЯ АПОПТОЗУ, ІНДУЦІЙНОГО ЧЕРЕЗ CD95

Ціна:

Автори роботи:

Науковий журнал:

Рік виходу:

Текст наукової статті на тему «РЕГУЛЯЦІЯ АПОПТОЗУ, ІНДУЦІЙНОГО ЧЕРЕЗ CD95/FAS І ІНШІ “РЕЦЕПТОРИ СМЕРТІ”»

МОЛЕКУЛЯРНА БІОЛОГІЯ, 2011, том 45, № 1, с. 173-179

МОЛЕКУЛЯРНІ АСПЕКТИ РЕГУЛЯЦІЇ АПОПТОЗУ

РЕГУЛЯЦІЯ АПОПТОЗУ, ІНДУЦІЙНОГО ЧЕРЕЗ CD95/FAS І ІНШІ "РЕЦЕПТОРИ СМЕРТІ"

Апоптоз (програмована клітинна смерть) - невід'ємна властивість багатоклітинних організмів. Апоптоз відіграє центральну роль у диференціюванні клітин, видаленні пошкоджених клітин та гомео-стазі імунної системи. Існують два основні сигнальні шляхи апоптозу: зовнішній, що передається через "рецептори смерті" (death receptors, DR), і внутрішній (мітохондріальний). Один із рецепторів смерті, CD95 (Fas/APO-1), відкритий понад 20 років тому. У наведеному огляді на прикладі CD95 (Fas/APO-1) розглянуті механізми передачі сигналу апоптозу через рецептори смерті та роль антиапоптотичного білка (c-FLIP) у регуляції зовнішнього сигнального шляху апоптозу. Регуляція цього сигнального шляху грає значної ролі у функціонуванні імунної системи, яке порушення призводить до розвитку багатьох захворювань. Так, порушення передачі сигналу апоптозу, у тому числі через CD95, характерне для багатьох захворювань, включаючи аутоімунні, а також рак та СНІД. Отже, розуміння молекулярних механізмів апоптозу має найважливіше значення розробки підходів до боротьби з цими захворюваннями.

Ключові слова: апоптоз, рецептор смерті, CD95 (Fas/APO-1).

REGULATION OF DEATH RECEPTOR-INDUCED APOPTOSIS INDUCED VIA CD95/FAS AND OTHER DEATH RECEPTORS, згідно з I. N. Lavrik* (Division of Immunogenetics, German Cancer Research Center (DKFZ), 69120 Heidelberg, Germany;[email protected]). Апоптоз (запрограмована загибель клітин) характерний для всіх багатоклітинних організмів. Апоптоз може бути викликаний зовнішнім (рецептор смерті (DR)) або внутрішнім (мітохондріальний) шляхом смерті. Апоптоз відіграє центральну роль у диференціації клітин, видаленні пошкоджених клітин і гомеостазі імунної системи. CD95 (APO-1/Fas) є членом сімейства DR, який був відкритий більше 20 років тому. Цей огляд зосереджений на механізмах DR-індукованого апоптозу, зосереджуючись на CD95 (APO-1/Fas)-опосередкованому апоптозі та ролі антиапоптозного білка c-FLIP у зовнішньому апоптозі. Регуляція апоптозу відіграє центральну роль в імунній системі, а дерегуляція апоптозу призводить до ряду захворювань. Отримання розуміння цих процесів покращить наше розуміння патогенезу таких захворювань, як рак, аутоімунні захворювання та СНІД, і відкриє нові підходи до раціональних стратегій лікування.

Ключові слова: апоптоз, рецептор смерті, CD95 (Fas/APO-1).

АПОПТОЗ В ІМУННІЙ СИСТЕМІ

Термін апоптозу (програмована клітинна смерть) у перекладі з грецького означає листя, що впадають з дерев [1]. Як і втрата листя осені, клітинна смерть є неотъемлемою частиною життя багатоклітинних організмів. Апоптоз відіграє центральну роль у реалізації програми розвитку організму, а також у диференціації клітин, видаленні пошкоджених клітин і в підтримці гомеостазу імунної системи. Клетки, що вступили на шлях апоптозу, мають характерну морфологію: у них зменшуються розміри, спостерігається конденсація і фрагментація хроматину і образотворче

вание "апоптичних тел". Такі клітини швидко розпізнаються фагоцитами (макрофагами, нейтрофілами), як чужеродние і руйнуються, не викликані цим при воспалительнойреакції.

Як зазначалося, апоптоз грає значної ролі у розвитку лімфоцитів і регуляції імунної відповіді, зокрема його Т-клітинної гілки [1]. Т-клітинна імунна відповідь складається з декількох стадій: активації Т-клітин у відповідь на антигенну стимуляцію, інтенсивної проліферації або експансії та подальшого видалення зайвих Т-клітин (рис. 1). Більше 90% клітин, які продукуються організмом у ході імунної відповіді, потім елімінуються, тому на периферії залишається приблизно однакове число Т-клітин. У клональній фазі імунно-

Чутливість Т-клітин до апоптозу

Активація та експансія Т-клітин

Мал. 1. Стадії Т-клітинної імунної відповіді. Т-клітинна імунна відповідь складається з активації Т-клітин у відповідь на антигенну стимуляцію, інтенсивної проліферації або експансії, за якою слідує видалення надлишкового числа Т-клітин.

го відповіді Т-лімфоцити стійкі (резистентні) до апоптозу, проте після завершення імунної відповіді вони набувають чутливості до сигналів апо-птозу (рис. 1). Один з найбільш важливих сигнальних шляхів, залучених у цей процес - це апоптотичний сигнальний каскад, що передається через рецептор CD95 і, меншою мірою, через інші споріднені рецептори смерті (TRAIL-R, TNFRp55 та ін).

ПЕРЕДАЧА СИГНАЛУ ЧЕРЕЗ CD95

Трансмембранний білок CD95 (названий також APO-1, Fas, Fas antigen, TNFRSF6 та APT1) належить до сімейства рецепторів смерті, яке, у свою чергу, входить до складу суперродини рецепторів фактора некрозу пухлин (TNF) [1]. Усього зараз охарактеризовано шість рецепторів смерті: рецептор TNF (TNF-R1, р55), CD95 (Fas/CD95/APO-1), TRAIL-R1, TRAIL-R2, DR3, DR6 (рис. 2) [1]. Цитоплазматична частина рецепторів смерті містить так звані домени смерті (DeathDomain, DD) [2, 3]. Домен смерті - це структурний мотив (або модуль) довжиною близько 80-100 амінокислотних залишків, який відіграє важливу роль у передачі сигналу апопто-за. Домен смерті разом з двома іншими важливими модулями - "ефективним доменом смерті" (DED) і "доменом активації та рекрутування каспази" (CARD, caspase recruitment domain) - за подібністю структурних характеристик об'єднують у суперсімейство доменів смерті. Кожен з цих

мотивів здатний брати участь у так званих го-мотипових, або однотипних білок-білкових взаємодіях. При гомотипічній взаємодії домен смерті взаємодіє з іншим доменом смерті (відповідно CARD c CARD; DD c DD) за рахунок шести антипаралельних а-спіральних ділянок, які входять до складу цих структурних мотивів.

Ініціація апоптозу через рецептор CD95 відбувається після зв'язування проапоптотичного лі-ганду (по суті, мембранозв'язаного цитокіну) CD95L (або CD178) [4] або впливу на рецептор агоністичних антитіл, таких як анти-АРО-1 [5]. При цьому на клітинній мембрані формується рецепторний комплекс, званий "сигнальним комплексом, що індукує клітинну смерть" (death-inducing signaling complex, DISC) [6]. В DISC входять власне рецептори смерті, які, ймовірно, утворюють олігомерні структури, білки-адаптери FADD/MORT1 (Fas-Associated Death Domain, Fas-асоційований домен смерті), прокас-паза-8 (вона ж FLICE, MACH, Mch5), прокаспаза-10 та білки з-FLIP (cellular FLICE inhibitory proteins, клітинні білки-інгібітори FLICE) (рис. 3) [7-9]. Як уже зазначалося, всі білок-білкові взаємодії в комплексі DISC засновані на гомотипних контактах. Так, білок-адаптер FADD зв'язується з CD95 рецептором за рахунок гомотипічних взаємодій між доменами смерті. Оскільки FADD такожмістить другий структурний модуль - ефекторний домен смерті (DED), то саме за рахунок взаємодій цього модуля з DED-до-

TNF CD95L TLR1 TRAIL APP

TNF-R1 CD95 DcR3 DR3 DR4 DR5 DcR1 DcR2 OPG DR6 DR1 Fas/APO-1 TRAMP TRAIL-R1 TRAIL-R2

Мал. 2. Сімейство рецепторів смерті. Зображено рецептори смерті та їх ліганди. Домени смерті виділені темно-сірим кольором.

Мал. 3. Сигнальний комплекс, який індукує клітинну смерть (death-inducing signaling complex, DISC). DISC складається з CD95, білка-адаптера FADD/MORT1 (Fas-Associated Death Domain, Fas-асоційований домен смерті), прокаспази-8/10 і білка з-FLIP (cellular FLICE inhibitory proteins, клітинні білки-інгібітори FLICE). Позначено домен смерті (DD) та ефекторний домен смерті (DED).

менами прокаспази-8, прокаспази-10 і с-FLIP в рецепторний комплекс DISC рекрутуються ці білки, важливі для подальшої передачі сигналу та його регуляції. Після зв'язування в рецепторний комплекс прокаспазу-8 піддається аутопротеолізу з утворенням активної каспази-8.

Прокаспаза-8 належить до сімейства каспаз [7, 10]. Каспази (caspases, cysteinyl aspartate specific proteases) - сімейство цистеїнових аспартат-специфічних протеаз, які синтезуються у вигляді неактивних попередників, що складаються з трьох основних ділянок: N-кінцевого домену (продоме-на) варіабельної довжини, великої субодиниці (р20) малої субодиниці (р10). Каспази активуються в результаті протеолітичного розщеплення після залишків аспарагінової кислоти, розташованих між продоменом та малою та великою субодиницями [11]. Активна каспаза є гетеротетрамером з двох великих (

20 кДa) та двох малих субодиниць (

10 ^Aa), р102-р202. Субстратами каспаз служать багато білків, залучені в апоптоз іЗапальні процеси.

Прокаспази, як сказано вище, зазвичай перебувають у клітині як неактивних попередників, проте за запуску апоптозу вони піддаються протеолізу, за яким слідує їх активація [12]. Так, прокаспаза-8 активується в комплексі DISC [13, 14], для чого необхідна просторова зближеність та певна взаємна орієнтація молекул прокаспази-8 у комплексі DISC [15]. При цьому комплекс DISC є своєрідною платформою, яка дозволяє створити умови для просторової зближеності молекул прокаспази-8. Ця модель активації отримала назву "індукованої близькості". Олігомеризація прокаспази-8 при її активації в рецепторному комплексі виявлена у низці експериментальних робіт, що підтверджує модель індукованої близькості [16]. Більш того, для активації прокаспази-8 необхідне утворення димерів, що складаються з двох молекул прокаспази-8 [17-19]. В результаті виникає активний гетеротетрамер каспази-8, р102-р182, який запускає апоптоз [19], розщеплюючи ефекторні кас-пази.

На наступних етапах ап

Для подальшого читання статті необхідно придбати повний текст. Статті надсилаються у форматіPDFна вказану при оплаті пошту. Термін доставки становитьменше 10 хвилин. Вартість однієї статті -150 рублів.

Подібні наукові роботи на тему «Біологія»

ГОЛЬКС О., КУБАРЕНКО О.В., ЛАВРИК І.М., ШАТНЄВА О.М. - 2008 р.

ЩЕРБАКОВ В.І. - 2011 р.

ГАЛОЯН О.О., ДАВТЯН Т.К., ІСКАНДАРЯН Ж.Г. - 2004 р.