Результати лікування хворих на рак молочної залози з метастазами у кістки.
український онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохіна РАМН, Москва
Рак молочної залози (РМЗ) має особливу схильність до розвитку метастазів у кістки. До 90% аутопсій пацієнтів РМЗ виявляють метастази у кістках. Значний відсоток хворих має кісткові метастази за відсутності метастатичного ураження інших органів [1-7]. Однією з найважливіших умов у розвитку кісткових метастазів є секреторна активність пухлинних клітин, що дозволяє створити в кістковій тканині максимально сприятливі умови для росту та розвитку метастазів. В даний час секреція паратиреоїдподібного пептиду та макрофагального колонієстимулюючого фактора росту пухлинними клітинами вважається відповідальним за розвиток метастазів у кістках. Крім того, пухлинні клітини продукують кістковий сіалопротеїн, що сприяє їх зв'язування з кістковим матриксом і посилює ангіогенез у метастазі; матричні металопротеїнази, відповідальні за екстравазацію пухлинних емболів у кістки; Е-кадгерінглікопротеїд, відповідальний за міжклітинні зв'язки, та ін [5, 6]. Як показує практика, об'єктивний лікувальний ефект при лікарській терапії поширеного РМЗ досягається порівняно часто, в той же час частота об'єктивного ефекту при кісткових метастазах нижче, що може бути зрозуміло високою пристосованістю до виживання метастазів РМЗ у кістковій тканині [8-10]. Незадоволеність результатами лікування кісткових метастазів сприяє розробці комплексних підходів до лікування цієї групи хворих. У дослідженні взяла участь 151 хвора на РМЗ з остеолітичними та змішаними кістковими метастазами, підтвердженими сцинтиграфією та рентгенівським дослідженням, яка не отримувала лікування з приводу метастатичної хвороби. Усім хворим до початку лікування для оцінкипоширеність хвороби проведено детальне обстеження. З особливостей обстеження слід відзначити рентгенологічне дослідження скелета, що включає рентгенографію черепа, шийного, грудного, поперекового відділів хребта (переднезадній та бічний знімки), таза (переднезадній знімок), реберної дуги (переднезадній та косі знімки). Рентгенографію інших відділів скелета виконували додатково за наявності больового синдрому або осередків підвищеного накопичення остеотропного препарату. Для об'єктивної оцінки динаміки проявів кісткового метастазування на всіх етапах лікування рентгенографію скелета та сцинтиграфічне дослідження кісток проводили систематично кожні 3-4 місяці. Середній вік цієї групи становив 46 років (від 27 до 75 років). Менструальний цикл збережено на початок лікування у 70 (46%) осіб, у 81 (54%) пацієнтки була менопауза, медіана якої склала 5 років. Позитивні значення рецепторів естрогену та/або прогестерону відзначені у 64 пацієнток, негативні – у 17 хворих. Середнє значення вмісту рецепторів естрогенів у тканині пухлини становило 63±14 фмоль/мг білка, середнє значення рецепторів прогестерону – 50,1±7,0 фмоль/мг білка. У 72 (48%) хворих виявлено первинно-генералізований РМЗ. Метастатичне ураження м'яких тканин та периферичних лімфовузлів відмічено у 31% жінок, печінки та легень – у 12 та у 15,7% випадків відповідно. Анатомічний розподіл кісткових метастазів у загальній групі за результатами рентгенологічного та сцинтиграфічного обстеження до лікування представлено у табл. 1. Рентгенологічні дані вказують на частішу ураження кісток таза (понад 50%). Грудний відділ хребта, ребра та поперековий відділ хребта уражаються приблизно з однаковою частотою (44–46%). За результатами радіонуклідногообстеження метастази найчастіше локалізувались у поперековому відділі хребта (70%), грудному відділі (64%), кістках таза та ребрах (53–60%), відзначено високий ступінь кореляції між рентгенологічними та сканографічними методами, що досягає залежно від анатомічної зони 70– 90%. Частота виявлення ураження кісток, за даними сцинтиграфії, практично за всіма анатомічними зонами на 10-20% вище, ніж при рентгенологічному обстеженні. Привертає увагу більш часте ураження кісток таза і поперекового відділу хребта (нижня частина тулуба) в оцінці обома методами. Медіана числа уражених анатомічних зон кісткової системи при рентгенологічному обстеженні склала 3 (від 1 до 14 зон), а при скануванні - 4 (від 1 до 13 зон).
Режим лікування Для лікування хворих з кістковими метастазами був розроблений режим хіміотерапії, що містить три синергічні комбінації (доксорубіцин + метотрексат; доксорубіцин + 5-ФУ; доксорубіцин + циклофосфан). Введення цитостатиків припиняли при досягненні загальної курсової дози доксорубіцину 400-450 мг/м 2 або ознак прогресування пухлинного процесу. У період перших трьох курсів хіміотерапії послідовно проводили променеву терапію на ліву, праву половину тазу та поперековий відділ хребта. Разова осередкова доза (РОД) склала 4 Гр, сумарна осередкова доза (СОД) досягала 20-24 Гр - 5-6 фракцій (рис. 1). Особливості променевої терапії полягали в опроміненні кісток нижньої половини тулуба як при явних, так і при потенційних вогнищах ураження, враховуючи дані літератури та власні спостереження про переважне ураження цих зон. Опромінення інших зон ураження в кістках скелета здійснювали за наявності вираженого больового синдрому або загрози патологічного перелому. При первинно-генералізованому РМЗ після 3–4 курсів хіміотерапії додатково проводили променеву терапію на первинне вогнище та зони регіонарного метастазування в режимі звичайного фракціонування розщепленим курсом до СОД – 50–70 Гр. В якості ендокринотерапії використовували тамоксифен 20 мг/добу внутрішньо щодня, тривало у хворих з позитивними рецепторами естрогенів та/або прогестерону та при невідомих рівнях рецепторів. Усього 151 хворий було проведено 739 курсів хіміотерапії; середня кількість курсів на 1 хвору становила 5 (від 1 до 11 курсів). При цьому понад 3 курси лікування отримали 70% хворих, середнє значення сумарної дози доксорубіцину на хвору склало 285±21 мг/м 2 , медіана – 269 мг/м 2 .
Результати лікування Узагальнені результати лікування хворих на РМЗ з кістковими метастазами представлені в табл. 2. Повний ефект лікування у загальній групі зареєстрований у 28% хворих, частковий – у 55%, стабілізація (понад 6 місяців) – у 11% хворих. Загальна частота об'єктивного ефекту лікування становила 83,4% і зареєстрована у 126 хворих. Медіана ремісії при повному та частковому лікувальному ефекті та стабілізації хвороби склала відповідно 39,5 міс, 12,5 міс та 10 міс. Медіана виживання залежно від типу регресії пухлини склала 108 міс (повна регресія), 37 міс (часткова), 14 міс (стабілізація) та 8 міс при прогресуванні (див. табл. 2). Три-, п'яти- і десятирічна виживання зареєстрована при повній регресії пухлини у 97,5, 68 та 43% випадків відповідно; при частковій регресії у 52 та 16% випадків (10-річна виживання дорівнює нулю); при стабілізації хвороби відмічено лише 3-річне виживання у 13% хворих; у разі прогресування хвороби 3 роки не прожив жоден пацієнт (рис. 2). Виживання хворих, які отримали комплекснелікування у межах даного дослідження, представлена на рис. 2. Для поглибленого аналізу результатів лікування хворих на РМЗ з кістковими метастазами дані щодо лікувального ефекту, тривалості ремісії та виживання представлені окремо за 3 групами: група 1– ізольована ураження скелета за відсутності метастазів в інших органах та тканинах (36 осіб); група 2 – поєднання метастазів у кістках з ураженням м'яких тканин та/або наявністю первинної пухлини (64 пацієнти); група 3 – кісткові метастази та метастази у вісцеральні органи (печінка, легені, яєчники та ін.) ± інші прояви пухлинного процесу (51 людина). Кращий лікувальний результат відзначений у хворих при ізольованому ураженні кісток, частота об'єктивного ефекту досягає 92% при повній регресії пухлини у 38,9% випадків та 10-річній виживаності у групі 25%. У групі з ураженням кісток і м'яких тканин ± первинна пухлина частота об'єктивного ефекту склала 87,2% при повній регресії в 31,2% випадків і 10-річною виживаністю 14%, результати скромніші, але статистично достовірно не відрізняються від групи 1. Хворі з метастатичним ураженням кісток та вісцеральних органів достовірно рідше порівняно з групою 1 досягають повної регресії (15,7% проти 38,9%; p)
Таблиця 1. Анатомічний розподіл кісткових метастазів за даними сцинтиграфії та рентгенографії