Роль дезагрегантів у лікуванні стабільної стенокардії

Проведення порівняльних досліджень. Результати здійснених досліджень.

Якусевич В.В., Якусевич В. Вл., Позднякова Є. М., Ярославський державний медичний університет, Ярославль, Україна

Ключові слова: ІХС, стенокардія, аспірин, клопідогрель, дженерики.

Якусевич В.В.* - д.м.н., професор, зав. курсом післядипломної освіти кафедри клінічної фармакології Якусевич В. Вл. – аспірант кафедри клінічної фармакології, Позднякова О. М. – аспірант кафедри клінічної фармакології.

* Автор, відповідальний за листування (Corresponding author): [email protected]

ESC – European society of cardiology (Європейське товариство кардіологів), FDA – Food and Drug Administration (Управління з контролю за ліками та харчовими продуктами, США), АСК – ацетилсаліцилова кислота, АДФ – аденозиндифосфат, ІХС – ішемічна хвороба серця, ШКТ – кишечник, ГКС — гострий коронарний синдром, СЗГ — серцево-судинні ускладнення, ПОА — пероральні антикоагулянти, ФГДС — фіброгастродуоденоскопія, ФП — фібриляція передсердь.

Згідно з сучасною точкою зору, лікування стабільної стенокардії має дві основні цілі. По-перше, це запобігання кардіоваскулярним катастрофам і, як наслідок, позитивний вплив на прогноз для життя, а по-друге, усунення епізодів ішемії міокарда з поліпшенням якості життя. Ця точка зору вкотре підтверджена останніми рекомендаціями ESC [8].

Розділ цих рекомендацій, присвячений консервативної терапії, спрямованої на запобігання ускладненням ІХС, визначає необхідність призначення дезагрегантів практично всім хворим. Використанняпрепаратів цієї групи було мотивовано розвитком вчення про атеротромбоз, як безперервний стадійний процес, і розумінням ролі адгезії та агрегації тромбоцитів як пускової ланки гострого артеріального (коронарного, церебрального, периферичного) тромбозу (рис. 1) [9-11].

В даний час при здається великій кількості дезагрегантних препаратів, що увійшли в клінічну практику (ацетилсаліцилова кислота, блокатори рецепторів P2Y12, PAR, IIb-IIIa), для лікування стабільно стенокардії, що протікає, рекомендовані тільки два: АСК і клопідогрель. При цьому перевага надається АСК (аспірину), а клопідогрель виступає як альтернатива при неможливості призначення ацетилсаліцилової кислоти через її непереносимість або толерантність до цього препарату [8, 12, 13].

Мета-аналіз використання АСК для запобігання повторним серйозним судинним подіям, проведений S. Peto (1980), продемонстрував його високу ефективність при прийомі препарату в дозах від 300 до 1000 мг на добу (рис. 2) [14]. Справжнім відкриттям стала демонстрація практично рівного впливу АСК на летальність пацієнтів із гострим інфарктом міокарда порівняно із системним тромболізисом у клінічному дослідженні ISIS-2 [15].

Натомість, широке застосування аспірину означило і проблему безпеки цього лікарського засобу. Його тривале застосування у частини пацієнтів супроводжується низкою небажаних явищ, серед яких найчастіше відзначаються диспептичні та пов'язані з кровотечею. Хоча й рідше, але трапляються також алергічні реакції, «аспіринова» бронхіальна астма, задишка, цитопенія, порушення функції печінки та нирок. У мета-аналіз Herlitz J. et al. (32 дослідження, 145000 пацієнтів) відсутність прихильності до лікуваннявиявлялося від 10 до 50% хворих, а найчастішими причинами відмови від подальшого прийому АСК були симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (29%) та кровотечі (5,9-6,5%) [22]. Зрозуміло, що шляхів зниження негативних проявів дії аспірину приділяється не менша увага, ніж оцінка його ефективності. Зокрема, перш за все перед призначенням АСК необхідно враховувати вихідний ризик кровотечі у пацієнта та статус його шлунково-кишкового тракту. Крім того, розроблено низку превентивних заходів щодо запобігання небажаним явищам препарату. Він включає призначення мінімально ефективних доз АСК, супутній прийом гастропротекторів та використання модифікованих форм аспірину – кишковорозчинної та у поєднанні з антацидами [23]. Безумовний пріоритет тут має бути відданий першою із рекомендацій, тобто мінімізації дози. Порівняння ефективності різних доз АСК у великому мета-аналізі, що узагальнило 65 досліджень (59 395 включених пацієнтів з високим кардіоваскуляр-ним ризиком), продемонструвало, що прийом 75-150 мг препарату на добу не поступається і навіть, хоч і незначно, перевищує вищі дозування (рис. 3, табл. 1) [24].

У свою чергу, слід пам'ятати, що ульцерогенна дія АСК і підвищення ризику кровотечі пов'язані, насамперед, з фармакодинамікою цього лікарського засобу і меншою мірою — з прямим подразненням на ШКТ. Зокрема, раніше встановлений, за даними ФГДС, факт зниження частоти ураження слизової оболонки шлунка при прийомі кишковорозчинної форми АСК, з появою капсульної ендоскопії став менш значущим, оскільки був виявлений підвищений ризик ерозій і виразок тонкого кишечника при порівнянні цієї форми аспірину з буферною, а також відзначені частіші ознаки прихованих кишковихкровотеч [25, 26]. За даними Яковенка Е. П. та співавт., кишковорозчинна форма АСК частіше викликала диспептичні розлади та ендоскопічно зафіксовані ураження слизової шлунка та 12-палої кишки в порівнянні з прийомом буферної форми препарату [27].

Альтернативою АСК, насамперед за неможливості призначити останній, є клопідогрель. Продемонструвавши в дослідженні CAPRIE, як мінімум, не гіршу, а за деякими позиціями і кращу, ніж аспірин, ефективність та безпеку у запобіганні СЗГ у пацієнтів високого ризику [28], цей блокатор АДФ-залежних (P2Y) рецепторів тромбоцитів незабаром став повноцінним компонентом еталона подвійної антиагрегантної терапії хворих на гострий коронарний синдром. І хоча поява в останні роки інших препаратів з аналогічною рецепторною мішенню (прасугрель, еліногрель, тикагрелор, кангрелор) позбавила клопідогрель ексклюзивності в лікуванні хворих на ГКС, він, як і раніше, є засобом вибору при стабільному перебігу стенокардії. Ефект клопідогрелю розвивається через 2 години при прийомі дози навантаження 300 мг і досягає максимуму на 4-7 добу (60% інгібування агрегації тромбоцитів) при щоденній підтримуючій дозі 75 мг. При стартовій терапії з дози 75 мг, що найчастіше застосовується в лікуванні стабільних хворих на ІХС, початковий ефект дезагрегації настає пізніше, але досягає фармакодинамічного плато в той же період. Клопідогрель є проліками, що з одного боку подовжує тимчасовий інтервал між його прийомом і початком антиагрегантного ефекту, з іншого ж може виступати в ролі певної переваги, оскільки така лікарська форма більш інертна по відношенню до вмісту шлунково-кишкового тракту, активності ряду ферментів, pH середовища. Що стосується фармакодинаміки клопідогрелю, то, крімосновної антитромбоцитарної його дії, встановлений ряд плейотропних ефектів препарату. Він інгібує продукцію тромбоцитарних цитокінів та молекул клітинної адгезії (CD40L, Р-селектину), що забезпечує протизапальні властивості препарату та знаходить відображення у зниженні рівня С-реактивного протеїну [29].

Слід зазначити низку загальних властивостей, властивих двом дезагрегантам, які застосовують у терапії стабільної стенокардії. Як АСК, так і клопідогрель, незворотно блокують відповідні рецептори тромбоцитів (тромбоксанові та АДФ-залежні, відповідно). Тим самим їхній ефект зберігається протягом усього життя тромбоцитарної клітини (7-10 днів). Це при тривалому лікуванні робить незначною перепустку чергового прийому препаратів, що, на жаль, зустрічається на практиці. Обидва препарати мають схожий спектр небажаних явищ, проте диспептичні розлади та кровотечі при прийомі клопідогрелю зустрічаються дещо рідше [30]. Зрештою, і для АСК, і для клопідогрелю встановлені випадки резистентності до препарату. Частота розвитку резистентності до аспірину за різними даними варіює від 5 до 45% [16, 31-33]. Такі коливання поширеності аспіринрезистентності можуть залежати як від різних механізмів її розвитку, так і від методів діагностики агрегаційної активності тромбоцитів, що використовуються [34, 35]. Можливо, що частина випадків резистентності до АСК, що фіксуються, пов'язана з недостатнім комплайнсом хворих. Свого часу цей факт було встановлено Cole F. T. et al., які продемонстрували, що у 29% пацієнтів, які перенесли гострий інфаркт міокарда, відзначалася аспіринрезистентність, проте 57% їх регулярно не приймали АСК [36]. Що стосується встановленої нечутливості пацієнтів до клопідогрелю, що досягає 30%, то вонавизначається, перш за все, генетично обумовленим дефектом у системі цитохромів CYP2C19 та CYP3A4/5 і, як наслідок, порушенням конвертації пролікарської форми препарату в активну [32-35].

Певний інтерес викликає застосування дезагрегантів в осіб із поєднаною патологією, насамперед із цукровим діабетом. Згідно з останніми рекомендаціями ESC/EASD, застосування дезагрегантів є недоцільним для первинної профілактики ССО у хворих на цукровий діабет, але рекомендується всім пацієнтам з високим судинним ризиком. До останніх відносяться, звичайно, всі пацієнти з маніфестованими формами ІХС. Крім того, у реальній клінічній практиці періодично виникає питання вибору між дезагрегантами та антикоагулянтами у пацієнтів із поєднанням стабільної ІХС та фібриляції передсердь. При вищевказаному порушенні ритму нині пріоритетним є терапія пероральними антикоагулянтами. У той же час, наш аналіз лікування 196 пацієнтів з таким поєднанням в одній із поліклінік Ярославля виявив прихильність лікарів до призначення насамперед антиагрегантів, які отримували 119 (61,3%) хворих. Найчастіше проводилася монотерапія аспірином — 102 особи (52,3%), значно рідше — клопідогрелем та поєднання двох цих дезагрегантів — 1 (0,5%) та 16 (8,2%) випадків, відповідно. У свою чергу пероральні антикоагулянти отримували лише 48 (24,62%) пацієнтів, у тому числі 2 (1,03%) у поєднанні з двома дезагрегантами. У 28 (14,36%) хворих на лікарські призначення антитромботична терапія не фігурувала [37]. Такі дані свідчать про націленість практичних лікарів насамперед на профілактику ускладнень коронарного тромбозу та недооцінку можливих тромбоемболічних ускладнень, властивих ФП.

Запитання про поєднання дезагрегантівз антикоагулянтами при необхідності призначення препаратів кожної з цих груп пацієнтам з множинними проявами атеротромбозу у поєднанні зі штучними клапанами серця, венозними тромбозами, фібриляцією передсердь також надається певне значення. Зрозуміло, що така комбінація поряд з додаванням антитромботичної дії загрожує підвищеним ризиком геморагічних ускладнень. Отже, пошук раціональної комбінації антикоагулянту та дезагреганта є досить актуальним. У цьому відношенні показовим є дослідження WOEST, в якому стояло завдання перевірити гіпотезу про те, що у хворих, які перенесли коронарне стентування, за наявності показань до продовження лікування пероральними антикоагулянтами прийом клопідогрелю у поєднанні з ПОА має переваги у порівнянні із поєднаним прийомом клопідогрелю, аспірину ПОА щодо впливу на ризик розвитку кровотеч за відсутності збільшення ризику розвитку тромбозів. Результати дослідження продемонстрували, що комбінація «ПОА + клопідогрель», будучи більш безпечною щодо розвитку кровотеч у порівнянні з комбінацією «ПОА + аспірин + клопідогрель» (первинна кінцева точка дослідження, (рис. 4), в той же час не поступається останньою в запобігання серйозним кардіоваскулярним подіям (табл. 2) [37].

Таким чином, дезагреганти були і залишаються найважливішим засобом вибору при всіх формах атеротромбозу. Двом з них: ацетилсаліциловій кислоті та клопідогрелю відведено найважливішу роль у лікуванні стабільної стенокардії. Це положення випливає з результатів, отриманих у численних клінічних дослідженнях, і включено до всіх вітчизняних та зарубіжних клінічних рекомендацій. Можливість застосування нових блокаторів АДФ-залежних (P2Y) таТромбінових (PAR) рецепторів при стабільній стенокардії підлягає уточненню і в даний час не виправдана.

Література

Gurevich MA. Chronic coronary artery disease. Gu >