Роль глатірамера ацетату в терапії розсіяного склерозу uMEDp

КЛЮЧОВІ СЛОВА: розсіяний склероз, глатирамер ацетат, центральна нервова система, імуномодулююча терапія, неврологія

Розсіяний склероз (РС) – це хронічне захворювання невідомої етіології, що характеризується розвитком дифузної демієлінізації та аксональної дегенерації у центральній нервовій системі. РС у світі страждають приблизно 2 млн осіб [1]. Залежно від клінічного перебігу виділяють кілька типів захворювання. Найбільш поширеним (85%) є ремітуючий РС [2]. Традиційно вважалося, що на ранніх стадіях захворювання (ремітуючий РС) в основі імунопатогенезу лежить гостра запальна демієлінізація, що прогресує з часом у дегенерацію білої речовини (вторинно-прогресуючий РС).

Проте проведені дослідження показали, що дифузна загибель аксонів відбувається на ранніх стадіях [3]. Все більше фахівців дотримуються думки про те, що імуномодулюючу терапію слід починати невдовзі після встановлення діагнозу «Ремітуючий РС» і продовжувати протягом багатьох років для профілактики або уповільнення прогресування неврологічного дефіциту [4, 5].

Глатирамера ацетат у терапії РС

Копаксон®-Тева (глатірамера ацетат, ГА) – специфічний імуномодулюючий препарат для лікування РС. За хімічною будовою глатирамера ацетат має елементи подібності з основним білком мієліну, деструкція якого одна із важливих ланок патогенезу процесу демієлінізації, що лежить в основі розвитку РС. Копаксон®-Тева ефективний для лікування ремітуючого РС та клінічно ізольованого синдрому.

Клінічні дослідження глатирамера ацетату почалися ще 1977 р., 1996 р. препарат схвалено Управлінням поконтролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів США (Food and Drug Administration, FDA) для лікування РС. І в даний час препарат не втратив своєї значущості та актуальності при лікуванні пацієнтів із РС.

Незважаючи на існуючу велику кількість даних про механізм дії глатірамера ацетату, фахівці не дійшли єдиної думки з цього приводу. Дія препарату в основному пов'язують з ГА-активованими на периферії та гематоенцефалічний бар'єр, що пройшли, лімфоцитами. Постійне введення препарату, що має подібність до аутоантигену, індукує розвиток специфічної по відношенню до мієліну імунної толерантності та зниження аутоімунної відповіді при РС.

Механізм дії глатирамера ацетату пов'язаний із впливом як на запальний, так і на нейродегенеративний процеси у центральній нервовій системі. ГА-реактивні T-хелперні клітини 2 типу (Тh2-клітини) мають подвійну дію: індукують пригнічення запалення в центральній нервовій системі за допомогою підвищення продукції протизапальних цитокінів та сприяють нейропротекції за рахунок активації секреції нейротрофінів [6]. Пригнічуючи імунну відповідь, ГА активовані лімфоцити сприяють регенерації нейронів.

Нейропротекція є перспективним напрямом терапії РС. Нейротрофічний фактор мозку - потенційний нейротрофічний фактор, що впливає на диференціювання та виживання нейронів, що забезпечує деякі функції нейронів та глії. Людські ГА-активовані Т-клітини продукують нейротрофічний фактор мозку, забезпечуючи нейропротекцію центральної нервової системи [7, 8].

Для лікування РС застосовують ряд імуномодулюючих та імуносупресивних засобів, які дозволяють придушити запальні зміни та відновити порушений баланс імунноїсистеми. Однак на тлі терапії бета-інтерферонами (бета-ІФН) можуть з'являтися антитіла, що нейтралізують. За наявності високих титрів антитіл, що нейтралізують, при повторних дослідженнях з інтервалом 3-6 місяців і субоптимальних клінічних ефектах лікування бета-ІФН припиняють і переводять пацієнтів на глатірамера ацетат.

Клінічні дослідження глатирамера ацетату

На початку терапії глатирамера ацетатом у модифікованій вибірці всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування (Modified intention-to-treat, mITT) (n = 231, вибірка включала всіх пацієнтів, які мають показник по EDSS нижче порогового значення на початку терапії), середня тривалість захворювання становила 8,3 роки, а середній бал інвалідизації – 2,79. На період останнього спостереження (середня тривалість захворювання становила приблизно 15 років) на тлі терапії глатирамера ацетатом лише 11% пацієнтів із mITT-вибірки досягли рівня інвалідизації у 6 балів та 3% – у 8 балів. У групі пацієнтів, які продовжили дослідження та отримували ГА протягом додаткового періоду часу, показники за шкалою EDSS, рівні 6 та 8 балів, були зареєстровані у 8% та 1% відповідно.

У всіх пацієнтів з когорти, які отримують глатірамера ацетат (mITT-когорту) частота загострень знизилася з 1,18 ± 0,82 до 0,43 ± 0,58 на рік. У 54% пацієнтів з mITT-когорти бал за шкалою EDSS був стабільним або підвищився, у 75% пацієнтів РС, що ремітує, не перейшов у вторинно-прогресуючий РС. 39%, 23% та 5% пацієнтів досягли рівня EDSS 4, 6 та 8 балів відповідно. Таким чином, у пацієнтів із середньою тривалістю РС 22 (!) роки, з яких понад 15 років вони отримували терапію глатірамера ацетатом, зменшилася частота загострень, сповільнилося прогресування непрацездатності та відстрочилося посилення РСдо вторинно-прогресуючої стадії.

Подібні результати були отримані у 22-річному дослідженні ефективності глатирамера ацетату у пацієнтів з РС [13]. Середній бал за шкалою EDSS знизився на 0,9±1,9 порівняно з оцінкою перед початком дослідження (3,0±1,8; р=0,076). Лише 36% пацієнтів із вихідним рівнем EDSS