Що таке KRAS Медицина 2
Що таке KRAS?
• KRAS – це ген, що кодує інформацію про білок, який відіграє важливу роль у біохімічному сигнальному шляху рецептора епідермального фактора росту (РЕФР) – складного сигнального каскаду, що бере участь у розвитку та прогресуванні раку.
KRAS та сигнальний шлях РЕФР
• Білок KRAS регулює інші білки, що знаходяться нижче по ланцюгу сигнальної системи РЕФР, асоційовані з виживанням пухлини, ангіогенезом, проліферацією та метастазуванням.
• У пухлинах виявляють різні типи гена KRAS, які кодують “нормальний”, не мутований білок KRAS, відомий як дикий тип KRAS, або патологічний мутований білок, відомий як мутантний KRAS. Статус KRAS (дикий тип або мутантний тип) може вказувати на прогноз захворювання і дозволяє передбачити відповідь пухлини на деякі препарати.
• У пухлинах з диким типом KRAS білок активується лише тимчасово у відповідь деякі стимули, наприклад, сигнал від РЕФР. Таке строге регулювання забезпечує чіткий контроль за низхідними ефектами.
• У пухлинах з мутованим типом гена KRAS білок KRAS постійно перебуває у «включеному» стані навіть без активації висхідним сигналом від РЕФР. В результаті продовжується стимуляція ефектів, що знаходяться нижче по сигнальному ланцюгу, що ведуть до зростання і поширення пухлини.
Статус KRAS у пухлинах з експресією РЕФР
• Приблизно у 65% пацієнтів із колоректальним раком (КРР) виявляють дикий тип гена KRAS; решта 35% пацієнтів мають мутантну версію гена
• 90% пацієнтів з недрібноклітинним раком легень (НМКРЛ) мають дикий тип гена KRAS
• Майже 95% пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї (ПРГШ) мають пухлини з диким типом гена KRAS
Препарат Ербітукс® та KRAS
•Препарат Ербітукс (цетуксимаб) блокує передачу сигналу РЕФР та пригнічує низхідні внутрішньоклітинні сигнали. Препарат Ербітукс може також знищувати пухлинні клітини шляхом стимуляції залежної від антитіла клітинної цитотоксичності (ЗАКЦ), за допомогою якої рекрутуються імунні клітини організму, здатні вбивати ракові клітини.
• За останні два роки перші результати низки досліджень продемонстрували, що у пацієнтів з КРР та диким типом білка KRAS спостерігається сильніша відповідь на лікування препаратом Ербітукс, а також велике загальне виживання порівняно з пацієнтами, які мають мутантний KRAS
• Існує гіпотеза, що у пацієнтів з мутантним геном KRAS (поскільки білок постійно перебуває у «включеному» стані, навіть коли препарат Ербітукс блокує передачу сигналу) пригнічення препаратом ефектів, що знаходяться нижче за сигнальним ланцюгом, менш ефективне, і пухлина продовжує зростати, розмножуватися та поширюватися.
• Однак, оскільки препарат Ербітукс також може проявляти свою активність за допомогою ЗАКЦ, він може позитивно впливати навіть у пацієнтів з мутантним KRAS, оскільки статус KRAS не повинен впливати на ЗАКЦ.
KRAS як біомаркер
• Останнім часом підвищився інтерес до застосування біомаркерів в онкології, включаючи роль гена KRAS як біомаркера у пацієнтів з КРР та іншими раками, пов'язаними з РЕФР.
• Оскільки білок KRAS постійно перебуває у “включеному” стані у пацієнтів з мутованим геном, передача сигналу вниз по ланцюгу і, отже, зростання пухлини та її проліферація продовжуються навіть при блокуванні сигналу анти-РЕФР препаратами, такими як Ербітукс.
• Визначення статусу пухлини KRAS (дикий тип або мутантний тип) дозволяє ідентифікувати пацієнтів, у яких лікуванняПрепарат Ербітукс принесе найбільшу користь.
• Враховуючи низьку частоту виявлення мутантного гена KRAS у пацієнтів із ПРГШ, KRAS, швидше за все, не є відповідним прогностичним біомаркером для вибору лікування при такому типі раку
KRAS у дослідженнях із застосуванням препарату Ербітукс
• У дослідженнях, у яких вивчалася роль статусу гена KRAS у першій лінії лікування мКРР, було продемонстровано значно підвищену ефективність препарату Ербітукс у пацієнтів з диким типом гена KRAS пухлин:
У дослідженні, результати якого представлялися на симпозіумі раків шлунково-кишкового тракту Американського товариства клінічної онкології в 2009 році (ASCO), було засвідчено частоту відповіді (ЧО) на рівні 55% при використанні комбінації Ербітукс + FOLFIRI у популяції пацієнтів з диким типом гена KRAS порівняно з 32% у пацієнтів із мутованим геном KRAS.
Відносний ризик прогресування у пацієнтів з диким типом гена KRAS був нижчим на 53% порівняно з пацієнтами з мутантним геном KRAS
У рандомізованому контрольованому дослідженні III фази CRYSTAL у пацієнтів з диким типом гена KRAS спостерігали відносне збільшення відповіді на 37% при використанні комбінації Ербітукс + FOLFIRI у порівнянні з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію FOLFIRI (ОР: 59% на противагу 43% відповідно, p = 0 )
У дослідженні CRYSTAL також було продемонстровано зниження ризику прогресування на 32% (коефіцієнт ризику (КР = 0,68) у пацієнтів з диким типом KRAS при використанні комбінації Ербітукс + FOLFIRI порівняно з лише хіміотерапією FOLFIRI3-5).
У рандомізованому контрольованому дослідженні II фази OPUS було продемонстровано відносне збільшення відповіді на 65% під час використаннякомбінації Ербітукс + FOLFOX у порівнянні з тільки хіміотерапією FOLFOX у пацієнтів з диким типом KRAS (ОР: 61% на противагу 37% відповідно, p = 0,011)
Крім того, у дослідженні OPUS було продемонстровано зниження ризику прогресування на 43% (КР = 0,57) у пацієнтів у групі використання комбінації Ербітукс + FOLFOX у порівнянні з тільки хіміотерапією FOLFOX у пацієнтів з диким типом гена
• Ці дані чітко свідчать про ефективність препарату Ербітукс у комбінації зі схемами хіміотерапії з іринотеканом або оксаліплатином у першій лінії лікування мКРР.
• Результати низки ретроспективних досліджень також свідчать про більшу ефективність препарату Ербітукс (як препарату монотерапії та компонента комбінованої схеми) у пацієнтів із метастатичним КРР (мКРР) та диким типом гена KRAS, які отримували до того спеціальне лікування.
Що це означає для пацієнтів із КРР?
• Визначення статусу гена KRAS пухлини дозволяє лікарям вибрати найбільш підходяще лікування та в цілому покращити віддалені результати.
У пацієнтів з мКРР та диким типом гена KRAS пухлини може спостерігатися частота відповіді понад 60% та зменшення ризику прогресування на більш ніж 40% при використанні препарату Ербітукс у першій лінії лікування. Результати низки досліджень свідчать, що слід домагатися великої частоти відповіді, оскільки вона корелює з більшою частотою виконання резекції пухлини і, отже, збільшує шанс лікування від хвороби
Зважаючи на те, що ЗАКЦ не залежить від статусу гена KRAS, у пацієнтів з мутантним геном KRAS пухлини використання препарату Ербітукс може приносити користь. Альтернативні підходи до лікування, які не залежать від мутацій гена KRAS, також можуть використовуватися у пацієнтів із мутаціями KRAS.
• Тестування KRAS проводиться на матеріалі пухлинної тканини
• Пухлинна тканина надсилається до лабораторії для аналізу статусу мутацій гена KRAS
• Результати аналізу дозволяють вибрати найбільш ефективне лікування для кожного окремого пацієнта
a Дослідження CRYSTAL: абрев. з англ. Cetuximab поєднується з ірінотеканом
in first line therapY для metaStatic colorectAL cancer
b Дослідження OPUS: абрев. з англ. OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line
treatment of мКРР
Компанія Merck KGaA Frankfurter Strasse 250 64293 Дармштадт [email protected]