Шляхи передачі сигналу клітини

-аутокринна регуляція (саморегуляція біохімічних процесів у клітини методами зворотного зв'язку, субстратною індукцією, а також за допомогою вільно-радикальних метаболітів, супероксиду та оксиду азоту)

-паракринне регуляція (тканинні гормони, нейромедіатори)

-ендокринна регуляція (справжні гормони)

101. Механізм дії сигнальних молекул ..., сполучених з G-білками та аденілатциклазою.

Залежно від будови гормону є два типи взаємодії. Якщо молекула гормону ліпофільна (наприклад, стероїдні гормони), то вона може проникати через ліпідний шар зовнішньої мембрани клітин-мішеней. Якщо молекула має великі розміри або є полярною, її проникнення всередину клітини неможливо. Тому для ліпофільних гормонів рецептори знаходяться усередині клітин-мішеней, а для гідрофільних – рецептори знаходяться у зовнішній мембрані.

Для отримання клітинної відповіді гормональний сигнал у разі гідрофільних молекул діє внутрішньоклітинний механізм передачі сигналу. Це відбувається за участю речовин, яких називають "ДРУГИМИ ПОСРЕДНИКАМИ". Молекули гормонів дуже різноманітні формою, а "другі посередники" - немає.

Надійність передачі сигналу забезпечує дуже високу спорідненість гормону до свого білка-рецептора.

Що таке посередники, які беруть участь у внутрішньоклітинній передачі гуморальних сигналів? Це циклічні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ), інозитолтрифосфат, кальцій-зв'язуючий білок – кальмодулін, іони кальцію, ферменти, що беруть участь у синтезі циклічних нуклеотидів, а також протеїнкінази – ферменти фосфорилювання білків. Всі ці речовини беруть участь у регуляції активності окремих ферментних систем у клітинах-мішенях.

Розберемо докладніше механізми дії гормонів та внутрішньоклітиннихпосередників.Існує два головні способи передачі сигналу в клітини-мішені від сигнальних молекул з мембранним механізмом дії:

1. АДЕНІЛАТЦИКЛАЗНА (АБО ГУАНІЛАТЦИКЛАЗНА) СИСТЕМИ

2. ФОСФОІНОЗИТИДНИЙ МЕХАНІЗМ

Основні компоненти: мембранний білок-рецептор, G-білок, фермент аденілатциклаза, гуанозінтріфосфат, протеїнкінази.

Крім того, для нормального функціонування аденілатциклазної системи потрібно АТФ.

Схема аденілатциклазної системи представлена на малюнку:

Як видно з малюнка, білок-рецептор, G-білок, поряд з яким розташовуються ГТФ і фермент (аденілатциклаз) вбудовані в мембрану клітини.

До моменту дії гормону ці компоненти перебувають у дисоційованому стані, а після утворення комплексу сигнальної молекули з білком-рецептором відбуваються зміни конформації G-білка. В результаті одна з субодиниць G-білка набуває здатності зв'язуватися з ГТФ.

Комплекс "G-білок-ГТФ" активує аденілатциклазу. Аденілатциклаза починає активно перетворювати молекули АТФ на ц-АМФ.

ц-АМФ має здатність активувати спеціальні ферменти - протеїнкінази, які каталізують реакції фосфорилювання різних білків за участю АТФ. При цьому до складу білкових молекул включаються залишки фосфорної кислоти. Головним результатом цього процесу фосфорилювання є зміна активності фосфорильованого білка. У різних типах клітин фосфорилування внаслідок активації аденілат-циклазної системи піддаються білки з різною функціональною активністю. Наприклад, це можуть бути ферменти, ядерні білки, мембранні білки. В результаті реакції фосфорилювання білки можуть бути функціонально активними або неактивними.

Такі процеси призводитимуть до змін швидкостібіохімічних процесів у клітині-мішені.

Активація аденілатциклазної системи триває дуже короткий час, тому що G-білок після зв'язування з аденілатциклазою починає проявляти ГТФ-азну активність. Після гідролізу ГТФ G-білок відновлює свою конформацію та перестає активувати аденілатциклазу. В результаті припиняється реакція утворення ЦАМФ.

Крім учасників аденілатциклазної системи в деяких клітинах-мішенях є білки-рецептори, пов'язані з G-білками, які призводять до гальмування аденілатциклази. При цьому комплекс GTP-G-білок інгібує аденілатциклазу.

Коли зупиняється утворення цАМФ, реакції фосфорилювання в клітині припиняються не відразу: поки продовжують існувати молекули цАМФ - продовжуватиметься і процес активації протеїнкіназ. Для того, щоб припинити дію цАМФ, у клітинах існує спеціальний фермент - фосфодіестераза, який каталізує реакцію гідролізу 3',5'-цикло-АМФ до АМФ.

Деякі речовини, що мають інгібуючу дію на фосфодіестеразу, (наприклад, алкалоїди кофеїн, теофілін), сприяють збереженню та збільшенню концентрації цикло-АМФ у клітині. Під дією цих речовин в організмі тривалість активації аденілатциклазної системи стає більшою, тобто посилюється дія гормону.

102. Механізм дії сигнальних молекул ..., спряжених з G-білками і фосфоліпазою С

Залежно від будови гормону є два типи взаємодії. Якщо молекула гормону ліпофільна (наприклад, стероїдні гормони), то вона може проникати через ліпідний шар зовнішньої мембрани клітин-мішеней. Якщо молекула має великі розміри або є полярною, її проникнення всередину клітини неможливо. Тому для ліпофільних гормонів рецептори знаходяться всередині.клітин-мішеней, а гідрофільних - рецептори перебувають у зовнішньої мембрані.

Надійність передачі сигналу забезпечує дуже високу спорідненість гормону до свого білка-рецептора.

Розберемо докладніше механізми дії гормонів та внутрішньоклітинних посередників.Існує два головні способи передачі сигналу в клітини-мішені від сигнальних молекул з мембранним механізмом дії:

1. АДЕНІЛАТЦИКЛАЗНА (АБО ГУАНІЛАТЦИКЛАЗНА) СИСТЕМИ

2. ФОСФОІНОЗИТИДНИЙ МЕХАНІЗМ

Інозитолтрифосфат - це речовина, яка є похідною складного ліпіду - інозитфосфатиду. Воно утворюється внаслідок дії спеціального ферменту - фосфоліпази "С", який активується внаслідок конформаційних змін внутрішньоклітинного домену мембранного білка-рецептора.

Цей фермент гідролізує фосфоефірний зв'язок у молекулі фосфатидил-інозитол-4,5-бісфосфату і в результаті утворюються діацилгліцерин та інозитолтрифосфат.

Відомо, що утворення діацилгліцерину та інозитолтрифосфату призводить до збільшення концентрації іонізованого.кальцію всередині клітини. Це призводить до активації багатьох кальцій-залежних білків усередині клітини, у тому числі активуються різні протеїнкінази. І тут, як і при активації аденілатциклазної системи, однією зі стадій передачі сигналу всередині клітини є фосфорилювання білків, яке призводить до фізіологічної відповіді клітини на дію гормону.

У роботі фосфоінозитидного механізму передачі сигналів у клітині-мішені бере участь спеціальний кальцій-зв'язуючий білок – кальмодулін. Це низькомолекулярний білок (17 кДа), що на 30% складається з негативно заряджених амінокислот (Глу, Асп) і тому здатний активно зв'язувати Са+2. Одна молекула кальмодуліну має 4 кальцій-зв'язувальні ділянки. Після взаємодії з Са+2 відбуваються конформаційні зміни молекули кальмодуліну і комплекс “Са+2-кальмодулін” стає здатним регулювати активність (алостерично пригнічувати або активувати) багато ферментів - аденілатциклазу, фосфодіестеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу та різні протеїнкінази.

У різних клітинах при впливі комплексу "Са +2 -кальмодулін" на ізоферменти одного і того ж ферменту (наприклад, на аденілатциклазу різного типу) в одних випадках спостерігається активація, а в інших - інгібування реакції утворення цАМФ. Такі різні ефекти відбуваються тому, що алостеричні центри ізоферментів можуть включати різні радикали амінокислот і їх реакція на дію комплексу Са +2 -кальмодулін буде відрізнятися.

Таким чином, у ролі "других посередників" для передачі сигналів від гормонів у клітинах-мішенях можуть бути:

- циклічні нуклеотиди (ц-АМФ та ц-ГМФ);

106.

ІНСУЛІН

Основні механізми дії інсуліну:

1. Інсулін підвищує проникність плазматичнихмембран для глюкози Цей ефект інсуліну є головною ланкою метаболізму вуглеводів, що лімітує, в клітинах.

2. Інсулін знімає гальмівну дію глюкокортикостероїдів на гексокіназу.

3. На генетичному рівні інсулін стимулює біосинтез ферментів метаболізму вуглеводів, зокрема ключових ферментів.

4. Інсулін у клітинах жирової тканини інгібує тригліцеридліпазу – ключовий фермент розпаду жирів.

Регуляція секреції інсуліну в кров відбувається за участю нейрорефлекторних механізмів. У стінках кровоносних судин є спеціальні хеморецептори, чутливі до глюкози. Підвищення концентрації глюкози в крові викликає рефлекторну секркцію інсуліну в кров, глюкоза проникає у клітини та її концентрація у крові знижується.

Інші гормони викликають підвищення концентрації глюкози у крові.

Дія ІНСУЛІНУ пов'язана з підвищенням активності внутрішньоклітинної фосфодіестерази, що призводить до зниження концентрації цАМФ та пригнічення ліполізу. Таким чином, інсулін посилює синтез жиру та зменшує швидкість його мобілізації.

Належить до білково-пептидних гормонів. Має мембранний тип взаємодії з клітиною-мішенню. Ефект надає через аденілатциклазну систему.

1. Викликає підвищення активності глікогенфосфорилази. Внаслідок цього прискорюється розпад глікогену. Так як глюкагон робить ефект тільки в печінці то можна сказати, що він "жене глюкозу з печінки".

2. Знижує активність глікоген-синтетази, уповільнюючи синтез глікогену.

3. Активує ліпазу у жирових депо.

107.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІЇ (ГКС ).

Належать до стероїдних гормонів, тому мають внутрішньоклітинний тип взаємодії з клітиною-мішенню. Проникаючи в клітину-мішень, вони взаємодіють із клітиннимрецептором і мають наступні ефекти:

1. Інгібують гексокіназу – таким чином вони уповільнюють утилізацію глюкози. В результаті концентрація глюкози у крові зростає.

2. Ці гормони забезпечують процес гліконеогенезу субстратами.

3. На генетичному рівні посилюють біосинтез ферментів катаболізму білків