Синдром множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1) причини, симптоми, лікування, ознаки
МЕН 1 (або синдром Вермера) успадковується аутосомно-домінантним шляхом і зустрічається з частотою 2-20 випадків на 100 000 населення. Приблизно у 10% випадків мутації генів, що лежать в основі цього синдрому, виникають de novo; такі випадки називають спорадичними.
МЕН 1 відрізняється низкою клінічних особливостей, які у різних сім'ях проявляються з різною частотою.
Найчастіше зустрічається гіперпаратиреоз, який у той чи інший період життя розвивається у 95-100% носіїв генетичного дефекту. Діагностичні критерії гіперпаратиреозу у цих випадках не відрізняються від таких при спорадичному захворюванні. Зазвичай (хоча і не завжди) саме гіперпаратиреоз є першим клінічним проявом МЕН 1. В основі гіперпаратиреозу лежить гіперплазія всіх прищитоподібних залоз. Ці залози не завжди збільшуються одночасно, але ремісію гіперпаратиреоз може забезпечити тільки резекція практично всієї паратиреоїдної тканини. МЕН 1 становить причину гіперпаратиреозу лише у 2-4% від загальної кількості хворих із цим захворюванням.
Серед пухлин підшлункової залози та шлунково-кишкового тракту при МЕН 1 20-60% складають гастриноми [звичайно викликають синдром Золлінгера-Еллісона (СЗЕ)]. СЗЭ виявляється приблизно в 25% хворих із сімей з МЕН 1. Близько 20% островковоклеточных пухлин посідає частку інсуліном, інші — частку функціонуючих (секретують глюкагон чи ВІП) чи нефункционирующих пухлин. Гастриноми при МЕН 1 зазвичай мають малі розміри, характеризуються мультицентричним зростанням і нерідко локалізуються поза підшлунковою залозою (зазвичай під слизовою оболонкою дванадцятипалої кишки). Гастриноми при МЕН 1 (як і в спорадичнихвипадках) часто бувають злоякісними, але з незрозумілих причин вони менш агресивні, ніж спорадичні пухлини.
Через малі розміри гастрином виявити їх локалізацію досить важко. КТ та МРТ у таких випадках неінформативні (хоча і дозволяють виявити метастази в печінці). Найчастіше локалізація гастрином виявляється за допомогою ендоскопічного та інтраопераційного УЗД, селективної внутрішньоартеріальної ін'єкції секретину (з подальшим визначенням гастрину в крові печінкової вени) та сканування з міченим октреотидом. Тим не менш, майже в половині випадків встановити локалізацію гастриноми до операції не вдається.
Інсуліноми при МЕН 1 діагностують звичайними біохімічними дослідженнями. Мультицентричне зростання таких пухлин також ускладнює їхнє виявлення. Іноді це вдається зробити за допомогою ендоскопічного УЗД та селективних внутрішньоартеріальних інфузій кальцію з визначенням інсуліну в крові печінкової вени.
Аденоми гіпофіза зустрічаються приблизно в 25% носіїв генетичного дефекту. Більшість таких аденом секретує пролактин з гормоном росту (ГР) або без нього, потім слідують пухлини, що секретують тільки ГР, аденоми, що не функціонують, і ті, які секретують великі кількості АКТГ (хвороба Кушинга).
Один з варіантів МЕН 1 характеризується підвищеною частотою пролактином, карциноїдних пухлин та гіперпаратиреозу та рідкістю розвитку гастрином, але генні мутації при цьому, мабуть, не відрізняються від характерних для інших варіантів синдрому. Пухлини гіпофіза зазвичай є макроаденомами. Вони рідко бувають злоякісними, але ростуть агресивніше і гірше реагують на медикаментозну терапію, ніж у спорадичних випадках. Діагностика та лікування не відрізняються від таких при спорадичних аденомах.
При МЕН1 іноді виявляються аденоми надниркових залоз. У таких випадках буває важко вирішити, чи зумовлений синдром Кушинга первинною пухлиною надниркових залоз, базофільною аденомою гіпофіза або ектопічною секрецією АКТГ. Найчастіше гіперкортицизм є все ж таки наслідком пухлини гіпофіза. Аденомам надниркових залоз нерідко супроводжують островковоклеточные пухлини підшлункової залози. Описано також 7 випадків феохромоцитоми, у яких було знайдено мутації, типові для МЕН 1, а чи не МЕН 1I. При МЕН 1 спостерігалися і захворювання щитовидної залози, але їх зв'язок із цим синдромом залишається недоведеним. У 30-90% хворих із сімей з МЕН 1 спостерігаються підшкірні ліпоми, шкірні колагеноми та множинні ангіофіброми обличчя (особливо верхньої губи). Ця ознака іноді допомагає ідентифікувати таких хворих і є приводом до більш глибоких досліджень. При МЕН Г підвищена частота карциноїдних пухлин, що розвиваються майже виключно з первинної кишки і локалізуються в тимусі, легень (карциноїд бронхів) та слизової оболонки шлунка. Підвищена частота карциноїду шлунка пов'язана, ймовірно, із гіпергастринемією. З якихось причин карциноїд тимусу частіше зустрічається у чоловіків, а карциноїд бронхів — у жінок. Іноді ці пухлини секретують гормони (наприклад, АКТГ) та часто бувають злоякісними. У деяких випадках у хворих на МЕН 1 знаходили лейоміоми. Смертність, пов'язана з МЕН 1, обумовлена острівковоклітинним раком підшлункової залози та злоякісним карциноїдом тимусу.
Причини та патогенез синдрому множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1)
МЕН 1 успадковується як аутосомно-домінантна ознака. Аналіз зчеплення свідчить про локалізацію дефектного гена довгому плечі хромосоми 11 (ділянка 11q13). При аналізі ДНК з тканини пухлин виявляється втрата алелю цього локусу.(Часто внаслідок великих делецій ДНК). Це привело до висновку, що ген, дефект якого обумовлює МЕН 1, в нормі кодує пухлинний білок-супресор росту. Вважають, що в присутності нормального алелю на другій хромосомі успадкований дефектний алель неактивний, і тільки наступна соматична мутація (часто делеція нормального алелю) визначає випадання функції гена. Домінантність успадкування генетичного дефекту обумовлена, мабуть, високою частотою таких делецій. Випадання активності гена, що регулює зростання клітин, призводить до їхньої гіперплазії, що збільшує ймовірність подальших соматичних мутацій. В результаті клітини набувають здатності до більш агресивного, а іноді і злоякісного зростання. Ген, відповідальний за МЕН-1 (MEN1), вдалося ідентифікувати. Дефекти цього гена, що кодує білок з 610 амінокислотних залишків (менін), включають нонсенс-мутації, міссенс-мутації та делецій. У хворих з МЕН 1 знайдено близько 300 різних мутацій даного гена, але у 10-30% випадків виявити їх доступними методами не вдається. Продукт цього гена, менін, взаємодіючи з компонентами метилтрансферазного комплексу гістонів, контролює експресію інгібіторів циклінзалежної кінази p27Kip1 та p18Ink4c. Відсутність меніну знижує синтез цих інгібіторів і тим самим порушує регуляцію клітинного росту. Крім того, відсутність меніну активується синтез фактора транскрипції HLXB9, що також прискорює зростання клітин.
При спорадичних пухлинах ендокринних залоз часто знаходять мутації гена MEN1. Його дефекти виявляють у клітинах 21% аденом навколощитовидних залоз, 33% гастрином, 17% інсуліном, 50% ВІПом, 36% карциноїдних пухлин бронхів та 5% пухлин гіпофіза. Важливо підкреслити, що у 10-20% випадків, незважаючи на втрату гетерозиготності у локусі11q13, виявити мутації MEN1 у статевих клітинах не вдається. На відміну від МЕН 1I, характер і вибірковість ураження окремих ендокринних залоз не залежить від конкретних мутацій гена.
Обстеження синдрому множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1)
Перед МЕН 1 припадає менше 1% випадків пухлин гіпофіза, 2-4% випадків первинного гиперпаратиреоза і приблизно 25% випадків гастрином. Тому генетичний аналіз економічно виправданий лише у хворих із СЗЕ. У відсутність МЕН 1 у сімейному анамнезі зародкові мутацій MEN1 виявляються у 5% хворих з гастриномами та у 1-2% хворих з гіперпараті-реозом або пролактиномою. В останніх випадках генетичний аналіз слід проводити лише у хворих із груп високого ризику (наприклад, за наявності відповідних проявів у родичів). Носіння мутантного гена дозволяє очікувати розвитку надалі інших ендокринних пухлин, що вимагає пильного спостереження за хворими протягом тривалого часу. На відміну від МЕН 1I, виявлення мутацій MEN1 не повинно бути приводом до додаткових втручань (наприклад, ревізії підшлункової залози). Такі втручання далеко не байдужі для хворого та рідко виявляються результативними. Однак якщо у хворого з гіперпаратиреозом при операції знаходять гіперплазію навколощитовидних залоз, а також у випадках рецидиву гіперпаратиреозу, генетичний аналіз необхідний, навіть за відсутності будь-яких вказівок на МЕН 1 у сімейному анамнезі. При ізольованих пухлинах гіпофіза (на відміну СЗЕ) ймовірність МЕН 1, як зазначалося вище, дуже невелика, і генетичний аналіз у разі не требуется.
У всіх випадках необхідно враховувати дані сімейного анамнезу. У хворих із сімей з МЕН 1 слід щорічно перевіряти рівні іонізованого (або«скоригованого») кальцію та ПТГ. Рівень гастрину у сироватці також перевіряють щороку, а за наявності СЗЕ у родичів ще частіше. Додаткову інформацію можна отримати за допомогою проби із секретином. При симптомах гіпоглікемії визначають рівні глюкози, інсуліну та проінсуліну натще. Визначення панкреатичного поліпептиду (ПП) дозволяє виявити пухлину з нейроендокринних клітин підшлункової залози. Пошуки інших островковоклеточных пухлин показані, ймовірно, лише за наявності певних ознак і симптомів (рясої діареї, гіпокаліємії). Як зазначалося вище, такі пухлини зазвичай настільки малі, що їх важко виявити навіть за допомогою найсучасніших методів. Це справедливо й у пухлин гіпофіза. За відсутності явних клінічних проявів (ознак підвищеної або зниженої секреції гіпофізарних гормонів або проявів об'ємного процесу в турецькому сідлі) можна обмежитися періодичним визначенням рівня пролактину і, ймовірно, ІФР-1 у сироватці. МРТ гіпофіза та переднього середостіння та КТ живота проводять при зверненні та через кожні 3 роки.
При подальшому спостереженні за хворими протягом 10 років щорічно визначають рівні гастрину, кальцію, альбуміну, ПТГ та ПП натще. Деякі рекомендують щороку проводити КТ або МРТ живота та грудної клітки та визначати рівень пролактину, а кожен другий рік – проводити МРТ турецького сідла. Інші обмежуються проведенням візуалізаційних досліджень при зверненні, а надалі кожні 3 роки.
Періодичні дослідження слід продовжувати щонайменше до 45-річного віку, оскільки ймовірність прояву МЕН 1 у носіїв дефектного гена до цього віку перевищує 95%. Надалі дослідження можна проводити рідше. Слід пам'ятати, однак, що й у пізнішому віці ризикпрояви МЕН 1 знижується не до нуля, і в окремих випадках перші прояви цього синдрому спостерігаються у осіб, яким далеко за 45. Після операції з приводу однієї з пухлин (наприклад, паратиреоїдектомії) необхідно продовжувати спостереження за хворими, щоб не пропустити рецидив чи розвиток інших захворювань.
Лікування синдрому множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1)
Усунення гіперпаратиреозу при МЕН 1 зазвичай потребує видалення трьох із половиною околощитовидних залоз. Половину четвертої залози залишають, щоб запобігти розвитку гіпопаратиреозу. Використовують також тотальну паратиреоїдектомію з підсадкою шматочка паратиреоїдної тканини в ліве передпліччя. При цьому повністю виключити можливість післяопераційного гіпопаратиреозу все ж таки не вдається, але, з іншого боку, при субтотальній паратиреоїдектомії частіше розвивається рецидив гіперпаратиреозу. У ході операції профілактично видаляють тимус, побоюючись присутності у ньому додаткової околощитовидної залози чи карциноїду.
Збереження або рецидиви гіперпаратиреозу після операції у хворих на МЕН 1 спостерігаються частіше, ніж у спорадичних випадках. Підвищені рівні кальцію та ПТГ у сироватці зберігаються після операції у 38% хворих з МЕН 1, а рецидив гіперпаратиреозу (через 3 місяці та більше після відновлення нормокальціємії) виникає у 16% таких хворих. Через 8-12 років частота рецидивів сягає 50%. Відсутність ремісії після операції пояснюється, ймовірно, наявністю додаткової околощитовидной залози (майже 30% випадків) чи эктопической паратиреоїдної тканини, а рецидив пов'язані з збереженням вихідного стимулу проліферації паратиреоидных клітин. Повторні операції на шиї при рецидиві призводять до лікування гіперпаратиреозу у 90% хворих, тоді як видалення аутотрансплантату – тількиу 60%.
При гастриномах у хворих з МЕН 1 використовують переважно інгібітори протонного насоса (омепразол), що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку. Консервативний підхід виправдовується малою агресивністю таких пухлин, частою безуспішністю хірургічних операцій, а також тим, що захворюваність і смертність хворих значною мірою пов'язана саме з гіперсекрецією соляної кислоти. Однак багато гастриномів (до 14%) дуже агресивні і часто локалізуються під слизовою оболонкою дванадцятипалої кишки і в лімфовузлах, що оточують підшлункову залозу. Хірургічна резекція пухлини з попереднім з'ясуванням її локалізації у ряді випадків призводить до позитивних результатів. Через збереження генетичного дефекту та мультицентричного зростання гастрином можливість лікування більшості хворих дуже обмежена, але зменшення маси пухлинної тканини може забезпечити тривалий період відсутності симптомів. Симптоми гіпергастринемії при метастазах у печінку або інші органи усувають інгібіторами протонного насоса. У запущених випадках як паліативна терапія використовують системну хіміо-і променеву терапію, а також селективну емболізацію печінкових метастазів. Островковоклітинні пухлини підшлункової залози діаметром більше 3 см часто бувають злоякісними і вимагають резекції незалежно від продукції гормонами.
Важливо пам'ятати, що кальцій стимулює секрецію соляної кислоти. Усунення гіперпаратиреозу та гіперкальціємії часто знижує секрецію соляної кислоти та зменшує концентрацію гастрину у сироватці. Паратиреоїдектомія зазвичай нормалізує і результати проби з секретином. Приблизно в 66% випадків хворі після такої операції потребують менших доз Н2-блокаторів для полегшення симптомів СЗЕ.
На відміну відгастрином, інсуліноми рідко локалізуються поза підшлунковою залозою. Енуклеація пухлини головки залози або сліпа резекція тіла та хвоста цього органу усувають гіперінсулінемію частіше, ніж гіпергастринемію. При протипоказаннях до операції (наприклад, при наявності тяжких супутніх захворювань) або неможливості встановити локалізацію пухлини використовують діазоксид або верапаміл.