Синтетичні похідні імідазолу та імідазоліну.
До синтетичних похідних імідазолу та імідазоліну відносяться лікарські речовини: метронідазол, клонідину гідрохлорид (клофелін), нафазоліну нітрат (нафтизин), ксилометазоліну гідрохлорид (галазолін), клотримазол, кетоконазол.
Вихідним продуктом синтезу метронідазолу та інших похідних імідазолу є етилендіамін або його аміди:
У ВНІХФД розроблено оригінальний метод синтезу клонідину гідрохлориду з тетраметилтіурамдісульфіду. Його хлорують до N,N-диметил-N-дихлорметиленіммоній хлориду і поєднують з 2,6-дихлораніліном, а потім діють етилендіаміном:
Нафазоліну нітрат синтезують за схемою:
За фізичними властивостями похідні імідазолу та імідазоліну (табл. 58.1) являють собою білі кристалічні речовини, але можуть мати кремовий або жовтуватий відтінок. Вони відрізняються один від одного за розчинністю. Клонідину гідрохлорид, нафазоліну нітрат і ксилометазоліну гідрохлорид розчиняються або помірно розчиняються у воді. Метронідазол, клотримазол та кетоконазол (органічні основи) мало розчинні або практично нерозчинні у воді. В етанолі важко розчинний метронідазол, інші розчинні або легко розчиняються. В ефірі та хлороформі - практично нерозчинні або дуже мало розчинні, за винятком ксилометазоліну гідрохлориду, який помірно розчинний у хлороформі. Клотримазол розчинний, а кетоконазол легко розчинний у метиленхлориді.
58.1. Властивості похідних імідазолу та імідазоліну.
| Лікарська речовина | Хімічна структура | Опис |
| Metronidazole-метронідазол |  | Білий або трохи зеленувато-жовтуватого кольору кристалічний порошок зі слабким запахом. Т. пл. 160–165°C.Темніє на світлі |
| Clonidine Hydrochloride - клонідину гідрохлорид (Клофелін) |  | Білий кристалічний порошок |
| Naphazoline Nitrate - нафазоліну нітрат (Нафтізін) |  | Білий або білий із кремуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Т. пл. 167-170 °C |
| Xilometazoline Hydrochloride - ксилометазоліну гідрохлорид (Галазолін) |  | Кристалічна речовина від білого до жовтого кольору без запаху. Т. пл. 300 °C (з розкладанням) |
| Clotrimazole-клотримазол |  | Білий чи жовтуватий кристалічний порошок. Т. пл. 141-145 °C |
| Ketoconazole-кетоконазол |  | Білий чи майже білий кристалічний порошок. Т. пл. 148-152 °C |
Справжність лікарських речовин встановлюють за ІЧ-спектрами. ІЧ-спектр метронідазолу знімають після пресування у вигляді таблеток з бромідом калію у двох областях: 4000-1600 см -1 та 1600-400 см -1 . Вони повинні повністю збігатися за становищем і інтенсивністю смуг із малюнком спектра, що додається до ФС. Аналогічно надходять при встановленні справжності по ІЧ-спектрам інших похідних імідазолу.
Для випробування справжності похідних імідазолу та імідазоліну використовують УФ-спектрофотометрію. Так, 0,001%-ний спиртовий розчин метронідазолу має максимум світлопоглинання при довжині хвилі 312 нм (E1% 1см = 515 - 548). УФ-спектр 0,02%-ного водногорозчину клонідину гідрохлориду має два максимуми світлопоглинання при 272 нм та при 280 нм та плече від 263 до 267 нм. Для більш достовірного встановлення справжності клонідину гідрохлориду знімають диференціальний УФ-спектр поглинання лужного розчину по відношенню до кислого розчину. Він повинен мати максимум світлопоглинання за 250±2 нм.
Характерний УФ-спектр у нафазоліну нітрату, розчин якого в 0,01 М розчині хлороводневої кислоти має максимум поглинання при 270, 280, 287, 291 і 313 нм, мінімуми поглинання при 247 і 273 нм, два плечі від 44н до 24н 254 до 263 нм, а також слабко виражене плече від 273 до 280 нм. Ксилометазоліну гідрохлорид має максимум поглинання при 265 нм.
Для випробувань похідних імідазолу та імідазоліну використовують хімічні властивості, засновані на наявності в їх молекулах третинного атома азоту, нітрогрупи, атомів хлору, пов'язаної хлороводневої та азотної кислот.
Справжність клонідину гідрохлориду можна встановити, використовуючи реактив Драгендорфа, розчин ванадату амонію в концентрованій сірчаній кислоті, кольорову реакцію з нітропукраїнсид натрію в лужному середовищі.
При нагріванні суміші метронідазолу з 4% розчином гідроксиду натрію відбувається утворення аци-солі. При цьому з'являється інтенсивне червоно-фіолетове забарвлення, яке при додаванні хлороводневої кислоти переходить у жовте, а при подальшому додаванні розчину лугу виникає знову. Справжність метронідазолу встановлюють за утворенням пікрата, температура якого повинна бути 148–153 °C.
Нітрогрупу в метронідазолі можна виявити (після гідрування до аміногрупи) за допомогою реакції азосполучення:
Виникає оранжево-червоне забарвлення. Крім b-нафтола, в якості компонента, що є азозом.використовують фенол, тимол, 8-оксихінолін, бензидин, а також 3-a, g-дикарбоксипропілроданін. Відома кольорова реакція метронідазолу, заснована на гідруванні воднем (цинковим пилом в кислому середовищі) і подальшій взаємодії зn-диметиламінобензальдегідом. Обидві зазначені кольорові реакції використовують для фотоколориметричного і кількісного спектрофотометричного визначення метронідазолу в готових лікарських формах. Гідрований метронідазол утворює пофарбовані продукти з фурфуролом, бензальдегідом, ваніліном, саліциловим альдегідом.
Клонідину гідрохлорид та ксилометазоліну гідрохлорид дають позитивні реакції на хлорид-іони, а нафазоліну нітрат – на нітрат-іон. Для виявлення нітрат-іонів використовують реакцію з розчином дифеніламіну в концентрованій сірчаній кислоті: з'являється синє фарбування. Для випробування справжності нафазоліну нітрату використовують кольорову реакцію з 5%-ним розчином нітропукраїнсиду натрію та 1 М розчином гідроксиду натрію. При подальшому (через 10 хв) додаванні 8%-ного розчину гідрокарбонату натрію утворюється фіолетове фарбування. Позитивну реакцію з нітропукраїнсид натрію дає також ксилометазоліну гідрохлорид.
З нафазоліну нітрату після нейтралізації розчином гідроксиду натрію витягують ефіром основу нафазоліну, яка після відгону ефіру, зневоднення та висушування повинна мати температуру плавлення 118-120,5 °C. При дії бромною водою розчин нафазоліну нітрату набуває жовтого забарвлення, яке при нагріванні переходить у фіолетове. З реактивом Марки розчин нафазоліну нітрату набуває сіро-блакитного забарвлення. Після нагрівання на водяній бані суміші водного розчину нафазоліну нітрату з 1%-ним розчином ванадату амонію в концентрованій сірчаній кислоті з'являється яскраво-зелене фарбування.
Для ідентифікації метронідазолу використовують ГЖХ-метод (за абсолютним і відносним часом утримування) на приладі «Хром-5» зі скляною колонкою, заповненою твердим носієм «Інертон AW» з нанесеною на нього 5% нерухомої рідкої фазою OV-101. Цей метод застосовують для кількісного визначення з використанням внутрішнього стандарту метилстеарату.
При випробуванні справжності ксилометазоліну гідрохлориду, клотримазолу та кетоконазолу використовують метод ТСХ, встановлюють значення Rf у вибраних системах розчинників та порівнюють зі стандартними зразками тих же лікарських речовин.
Для кількісного визначення лікарських речовин, похідних імідазолу та імідазоліну використовують різні варіанти неводного титрування. Титрантом служить 0,1М розчин хлорної кислоти (кристалічний індикатор фіолетовий). Метронідазол та нафазоліну нітрат титрують у середовищі крижаної оцтової кислоти, гідрохлориди клонідину та ксилометазоліну титрують у присутності ацетату ртуті (II). Клонідину гідрохлорид титрують також у суміші оцтового ангідриду та мурашиної кислоти з потенціометричним закінченням. Ксилометазоліну гідрохлорид можна відтитрувати в суміші крижаної оцтової кислоти та оцтового ангідриду, а при визначенні нафазоліну нітрату до цієї суміші додають хлороформ. Кінцеву точку титрування встановлюють потенціометричним методом. З потенціометричним закінченням виконують і неводне титрування кетоконазолу, але як розчинник використовують суміш крижаної оцтової кислоти і метилетилкетону (1:7)
Для кількісного визначення клонідину гідрохлориду використовують меркуриметричний метод. Спочатку піддають лужному гідролізу, нейтралізують азотною кислотою (індикатор конго червоний) та суму хлоридів титрують 0,1Мрозчином нітрату ртуті (II) до фіолетового фарбування.
У лікарських формах ФС рекомендує визначати клотримазол титриметричним методом з використанням титранту – 0,004 М розчину лаурилсульфату. Титрують у присутності хлороформу з індикатором диметиловим жовтим до яскраво-рожевого фарбування хлороформного шару. Метронідазол у розчинах для ін'єкцій (МФ) кількісно визначають спектрофотометрическим методом у максимумі при 277 нм (розчинник - 0,1М розчин хлороводневої кислоти). Зміст розраховують за питомим показником поглинання (377).
Зберігають клонідину гідрохлорид за списком А, нафазоліну нітрат, ксилометазоліну гідрохлорид, метронідазол - за списком Б, у захищеному від світла місці, а клотримазол і кетоконазол - у сухому, захищеному від світла місці при кімнатній температурі.
Похідні імідазолу належать до різних фармакотерапевтичних груп.
Метронідазол використовують для лікування алкоголізму як протипротозойний засіб для лікування трихомонадозу у жінок та чоловіків (по 0,25 г). Клонідину гідрохлорид належить до гіпотензивних засобів і застосовується при гіпертоніях різних форм у дуже малих дозах (всередину по 0,075 мг на прийом, парентерально по 0,5-1,5 мл 0,01%-ного розчину). Нафазоліну нітрат і ксилометазоліну гідрохлорид - a-адреноміметичні засоби; викликають звуження периферичних судин, зменшують гіперемію, набряк та ексудацію слизової носоглотки. Застосовують їх при запальних та алергічних захворюваннях порожнини горла та носа у вигляді 0,05 та 0,1%-них розчинів у флаконах-крапельницях та 0,1%-ного аерозолю. Клотримазол та кетоконазол – протигрибкові лікарські засоби. Клотримазол призначають тільки місцево при різних формах мікозів, урогенітальному кандидозі та ін. у вигляді 1%-ного розчину, 1%-ної мазіта інтравагінальних таблеток по 0,1 г. Кетоконазол застосовують внутрішньо у вигляді таблеток по 0,2 г для лікування та профілактики мікозів.
Виробні 1,2,4-триазола
1,2,4-Триазол існує в 4H-формі та 1H-формі. Рентгеноструктурним аналізом встановлено, що кращою із двох таутомерних форм є 1H-1,2,4-триазол.
Синтезують похідні 1,2,4-триазолу шляхом конденсації в автоклаві діацилгідразинів з аміаком:
Застосовують флюконазол, похідне 1,2,4-триазолу (табл. 58.2), подібне за хімічною структурою та фармакологічною дією з клотримазолом та кетоконазолом.
58.2. Властивості флюконазолу
| Лікарська речовина | Хімічна структура | Опис |
| Fluconazole-флюконазол (Діфлюкан) |  | Білий або білий із жовтуватим відтінком кристалічний порошок |
Флюконазол - біла або має жовтуватий відтінок кристалічна речовина, практично нерозчинна у воді, помірно розчинна в етанолі і хлороформі, розчинна в ацетоні, легко розчинна в метанолі.
Справжність флюконазолу підтверджують за збігом смуг поглинання ІЧ-спектрів випробуваного та стандартного зразків, знятих у мінеральній олії. УФ-спектр розчину флюконазолу в 0,01М метанольному розчині хлороводневої кислоти, знятий в інтервалі довжин хвиль 220-340 нм повинен мати максимуми і мінімуми поглинання при тих же довжинах хвиль, що і УФ-спектр стандартного зразка.
Наявність сторонніх домішок у флюконазолі встановлюють методами ТШГ (амінотріазол, тріазол та інші неідентифіковані домішки – не більше 0,6%), ВЕРХ (четвертинна сіль флюконазолу та інші – не більше 0,6%), ГЖХ (ізопропанол).
Длякількісного визначення використовують неводне титрування серед крижаної оцтової кислоти з потенциометрическим закінченням. Альтернативним методом кількісного визначення ФС рекомендує ВЕРХ у рухомій фазі, що включає ацетонітрил і буферний фосфатний розчин (pH 4,0).
Зберігають флюконазол за списком Б у щільно закупореній тарі, захищеній від світла, при температурі не вище 30 °C.
Флюконазол - протигрибковий засіб, його призначають для лікування криптококозу, в т.ч. у хворих на СНІД та при інших імунодефіцитних станах, а також при різних формах кандидозу. Призначають внутрішньо у капсулах по 0,05; 0,1; 0,15 і 0,2 г або у вигляді 0,2%-ного розчину внутрішньовенно.