Складні ефіри азотної кислоти

Загальна формула цієї групи лікарських речовин R-O-NO2. Нітрогліцерин вперше синтезовано А. Собреро у 1846 р, а його виробництво налагоджено А. Нобелем у 60-70-х рр. 19 ст.

Отримують нітрогліцерин, використовуючи реакцію етерифікації. Вихідними продуктами синтезу є гліцерин, азотна кислота і концентрована сірчана кислота (дегідратуючий засіб).

Нітрогліцерин синтезують при -15°C, пропускаючи (тонким струменем) безводний гліцерин через суміш концентрованих сірчаної та азотної кислот (1:1):

Зважаючи на високу вибухонебезпечність сучасні процеси його виробництва проводять за допомогою дистанційного контролю та автоматичного управління. Нітрування виконують в інжекторі, а відокремлення від кислот і промивання - в центрифузі малими порціями.

Нітрогліцерин є маслянистою рідиною (табл. 25.2). Він розчинний в етанолі та інших органічних розчинниках, а воді мало розчинний.

25.2. Властивості нітрогліцерину

Лікарська речовина	Хімічна структура	Опис
Nitroglycerin-нітрогліцерин	тринітрат гліцерину	Безбарвне або блідо-жовте масло. Щільність трохи більше 0,829 г/см 3

У медицині застосовують розчин нітрогліцерину 1%, що є безбарвною прозорою рідиною.

Справжність нітрогліцерину встановлюють нітрат-іонами, які утворюються при гідролізі. Використовують як реактив розчин дифеніламіну, який нітратами окислюється до імонієвої солі дифенілбензидину, що має блакитне забарвлення (див. ч. II, гл. 13).

Для виявлення нітрогрупи в нітрогліцерині (як і в інших складних ефірах азотної кислоти) можна використовувати реакцію відновлення до нітритів, які потім відкривають реакцією Грисса.Нітрогліцерин спочатку змішують з сульфаніловою кислотою і a-нафтиламіном, розчиненим в 30%-вої оцтової кислоти, а потім додають цинковий пил. В результаті реакції нітрогрупа відновлюється до нітрит-іону та утворюється діазосполука, яка взаємодіючи з α-нафтиламіном перетворюється на азобарвник червоного кольору.

При дії на нітрогліцерин аніліном і сірчаною кислотою з'являється пурпурно-червоне забарвлення, яке після додавання води переходить у зелене.

Спиртову частину молекули ідентифікують у нітрогліцерину після омилення розчином гідроксиду натрію. Гліцерин, що виділився, нагрівають з гідросульфатом калію. Утворюється акролеїн, що має характерний гострий запах:

Спиртовий компонент молекули нітрогліцерину може бути виявлений реакцією бензоїлювання (утворення ефірів бензойної кислоти після обробки хлористим бензоїлом). Трибензоат гліцерину, що утворився, має температуру плавлення 76 °C.

Методика фотометричного визначення нітрогліцерину в лікарських формах ґрунтується на вимірюванні світлопоглинання (при довжині хвилі 410 нм) продукту взаємодії з фенол-2,4-дисульфокислотою. Вміст нітрогліцерину встановлюють за допомогою калібрувального графіка, побудованого при вимірі світлопоглинання в тих умовах реактиву з хімічно чистим нітратом калію. Нітрати з фенол-2,4-дисульфокислотою в аміачному середовищі утворюють забарвлену в жовтий колірорто-хіноїдну форму 6-нітрофенол-2,4-дисульфокислоти:

6-нітрофенол-2,4-дисульфокислота

орто-хіноїдна форма 6-нітрофенол-2,4-дисульфокислоти

фенол-2,4--дисульфо-кислота

Проведеними дослідженнями (А.І. Гризодуб, Н.А. Казарінов) показано, що таблетки нітрогліцерину недостатньо стабільні при зберіганні. Основні причини нестабільності - сублімація нітрогліцерину і поглинання його закупорюючою ватою, а також міграція з таблетки в таблетку. Методами ТСХ, ГЖХ та ІЧ-спектроскопії встановлено, що поряд з нітрогліцерином його лікарські форми містять домішки мононітрогліцерину (I), динітрогліцерину (II) та діетиленглікольдинітрату (III):

В результаті проведених досліджень розроблені та включені у ФС на 1%-ні розчини та таблетки нітрогліцерину (по 0,0005 г) способи випробувань на наявність домішок І, ІІ та ІІІ речовин з використанням методу ТШХ на платівках «Силуфол» або АТСХ з люмінофором УФ -254. Після хроматографування та прояви хроматограм на них повинні бути видно пляму нітрогліцерину (відповідну стандартному зразку) та плями кожної із зазначених трьох домішок (не більше 1% кожної та не більше 2% у сумарному змісті).

Лікарські препарати нітрогліцерину зберігають за списком Б невеликими кількостями в добре закупореній тарі, в прохолодному, захищеному від світла місці, далеко від вогню. При зберіганні нітрогліцерину слід дотримуватись великої обережності, оскільки від удару або при нагріванні до 180°C він вибухає внаслідок утворення великої кількості газів:

Тому пролитий нітрогліцерин потрібно відразу ж залити розчином калію гідроксиду, при цьому відбувається реакція омилення:

У розчинах кислот гідроліз йде повільніше, ще повільніше у воді.

Дотик нітрогліцерину або його розчинів (навіть у малих кількостях) зі шкірою та слизовою оболонкою може викликати сильні головні болі, тому при роботі з розчинами нітрогліцерину слід бути обережними.

Нітрогліцеринзастосовують як антиангінальний, гіпотензивний і спазмолітичний (коронаророзширювальний) засіб. В останні роки було встановлено, що нітрогліцерин та інші ефіри азотної кислоти є проліками, які в організмі перетворюються на нітрат-іони. Вони відновлюються гемоглобіном крові та залізовмісними ферментами в монооксид азоту:

NO3 – + 3Fe 2+ + 4H + ¾® NO + 3Fe 3+ + 2H2O

Монооксид азоту розслаблює гладкі м'язи судин, знижуючи артеріальний тиск, знімаючи ішемічні болі серця. За це відкриття вченим було 1998 р. присуджено Нобелівську премію.

Численні лікарські форми нітрогліцерину класифікують на такі групи: застосовувані сублінгвально (спиртовий 1% розчин, таблетки по 0,0005 г, капсули, що містять 0,005 або 0,001 г 1% розчину); тривалі пероральні лікарські форми (сустак-міті, сустак-форте, що містять відповідно 2,6 і 6,4 мг нітрогліцерину, нітронг - 2,6 і 6,5 мг, нітромак - 2,5 і 6,5 мг); букальний нітрогліцерин (тринітролонг по 1 або 2 мг); інгаляційні лікарські форми (аерозоль), що містять нітрогліцерин у поєднанні з ментолом, що нормалізує тонус мозкових вен; нітрогліцерин для внутрішньовенних ін'єкцій (ампульований 0,1%-ний розчин в ізотонічному розчині глюкози); лікарські форми для трансдермального застосування (мазі - нітродерм, нітрофур, нітродиск та ін, пластирі, смужки, диски).