| Пріоритети: | Винахід відноситься до органічної хімії, зокрема до способу отримання (13С2-карбоніл)диметилфталату, який може бути використаний для отримання (13С2-карбокси)фталевої кислоти. Обидві сполуки можуть бути використані для отримання низки засобів для діагностики та терапії пухлин. Запропонований спосіб полягає в карбонілуванні 1,2-дибромбензолу монооксидом вуглецю 13 СО в метанолі при температурі 100-150°С, тиск не вище 1,0 МПа в присутності каталітичної системи, що містить ацетат паладію і фосфіновий ліганд, взяті в ,5-1:10, у присутності триетиламіну або ацетату натрію. Спосіб забезпечує одержання цільового продукту з виходом до 94,5% з ізотопною чистотою до 99,3%. Продуктивність каталізатора досягає 9,9 моль/моль·год. З отриманого продукту шляхом кислотного гідролізу може бути отримана ( 13 2 -карбокси)фталева кислота з ізотопною чистотою 99%. 1 з.п. ф-ли, 5 ін.
Винахід відноситься до органічної хімії, зокрема, способів отримання ефірів ароматичних дикарбонових кислот, що містять стабільні ізотопи вуглецю 13 C, зокрема - ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталата.Останній може бути сировиною для отримання ( 13 C 2 -карбокси)фталевої кислоти. Дані сполуки використовуються для одержання низки засобів діагностики та терапії пухлин.
Аналіз науково-технічної літератури показує, що найбільш підходящим способом отримання ефірів ароматичних дикарбонових кислот є карбонилирование дигалоїдпохідних ароматичних сполук у присутності каталізаторів. Оскільки зазначені способи одержання ( 13 C 2 -карбоніл)-диметилфталата або ( 13 C 2 -карбокси)фталевої кислоти в літературі не виявлені, як аналоги наводимо ряд способів отримання немічених дикарбонових ароматичних кислот та їх ефірів методами карбонілування дигалоїдпохідних ароматичних і гетероароматичних.
Відомо, що при карбонілюванні 2,3-дихлорпіридину (патент ЕР 282266; кл. С07С 67/36; 1988 р.) у присутності каталітичної системи PdCl 2 /1,4-біс(дифеніл-фосфіно)бутан, карбонату натрію бензолі при 250°З 50 атм СО за 3 години вихід 2,3-діетоксикарбонілпіридину становить менше 2%. До недоліків процесу можна віднести дуже жорсткі умови проведення реакції, низький вихід продукту та низьку продуктивність каталізатора: 1,2 моль/моль·ч.
Однак у разі 5-метоксиметил-2,3-дихлорпіридину (Bessard Y., Roduit J.P. - Tetrahedron, 1999, V.55, № 2, p.393-404) у присутності каталітичної системи Pd(OAc) 2 /1,1 '-біс(дифенілфосфіно)фероцен (dppf) та ацетату натрію в етанолі при 160°З 15 атм СО за 5 годин був отриманий діефір з селективністю 99% (вихід виділеного продукту - 90%). До переваг даного способу можна віднести високу швидкість реакції, високу селективність і вихід продукту. До недоліків, як і попередньому способі, можна віднести досить високий тиск СО та високу температурупроцесу.
Відомий спосіб отримання фталевої та терефталевої кислот карбонілуванням 1,2-дийодбензолу і 1,4-дийодбензолу (Pri-Bar I., Alper Н. - J. Org. Chem., 1989, V.54, № 1, P.36- 38) у присутності ацетату паладію (Pd(OAc) 2 ) та трифенілфосфіну (PPh 3 ), взятих у співвідношенні 1:3, а також бензоату натрію (прототип). Як розчинник використовується диметилформамід. Реакція протікає в м'яких умовах (95°З 2,7 атм СО). До недоліків способу можна віднести низьку швидкість реакції та невисокий вихід кислот: за 18 годин вихід фталевої та терефталевої кислот становив відповідно 55 та 70%. Продуктивність каталізатора фталевої кислоти, розрахована на підставі наведених даних, становить 0,3 моль/моль·ч.
У даному винаході вирішується завдання розробки способу одержання ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату в м'яких умовах, з високою продуктивністю каталізатора, високим виходом та ізотопною чистотою продукту не менше 98%.
Поставлене завдання вирішується тим, що диметилфталат зі стабільними ізотопами вуглецю 13 C в карбонільних групах отримують реакцією карбонілювання 1,2-дибромбензолу монооксидом вуглецю 13 CO в метанолі при температурі 100-150°С і тиску, не перевищує системи, що містить ацетат паладію та фосфіновий ліганд взяті у співвідношенні 1:0,5-1:10, з додаванням триетиламіну або ацетату натрію. Крім того, поставлене завдання вирішується тим, що як фосфіновий ліганд використовують 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен або трифенілфосфін.
При відхиленні від зазначених меж значень параметрів процесу вихід (13С2-карбоніл)диметилфталату зменшується. Зокрема, при зменшенні температури та збільшенні мольного вмісту фосфінового ліганду в каталітичній системірізко знижується швидкість процесу, з іншого боку, зі зростанням температури, збільшенням тиску або зниженням вмісту ліганду спостерігається дезактивація каталізатора з випаданням металевого паладію.
З отриманого ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату шляхом кислотного гідролізу може бути отримана ( 13 C 2 -карбокси)фталева кислота з ізотопною чистотою 99,3%. Слід зазначити, що для визначення ізотопної чистоти ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталата та ( 13 C 2 -карбокси)фталевої кислоти їх аналізують методом спектроскопії ЯМР на ядрах 13 C (25°С, розчин в ацетонітрилі-d 3 ). Використовують Фур'є-спектрометр ЯМР "AVANCE 600" з робочою частотою 150,9 МГц.
Нижченаведені приклади ілюструють пропонований винахід.
У реактор завантажують 0,1 г (0,44 ммоль) ацетату паладію, 0,22 г (0,4 ммоль) dppf, 45 мл метанолу, 4,9 мл (35 ммоль) триетиламіну та 2 мл (16,6 ммоль) 1,2-дибромбензолу. Потім реактор заповнюють монооксидом вуглецю 13 CO (з ізотопною чистотою не менше 99%), включають перемішування та нагрівають до температури 100°С. Потім тиск доводять до робочого (1,0 МПа). Через 8 годин вимикають перемішування і обігрів, охолоджують реактор до кімнатної температури (тиск становить 0,49 МПа) і скидають газ, що не прореагував, в спеціальний балон. Реактор розвантажують і аналізують реакційну суміш методом газорідинної хроматографії (ГЖХ).
Отриманий ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталат виділяють з реакційної маси екстракцією чотирихлористим вуглецем з наступною вакуумною дистиляцією.
Ступінь перетворення 1,2-дибромбензолу за даними хроматографічного аналізу становить 99,9%. Селективність реакції ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату - 99%. Отриманий ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталат має показник заломлення n 20 D =1,515(Лит. дані: 1,512-1,516). Вихід виділеного ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату з розрахунку на взятий 1,2-дибромбензол становить 94,5%. Продуктивність каталізатора становить 4,0 моль/моль·ч.
Ізотопна чистота ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату становить 99,3%.
При необхідності ( 13 C 2 -карбокси)фталеву кислоту одержують кислотним гідролізом ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату, очищають перекристалізацією з води і висушують.
Вихід виділеної ( 13 C 2 -карбокси)фталевої кислоти становить 77%. Ізотопна чистота – 99,3%.
Реакцію проводять так само, як у прикладі 1, але при тиску 13 CO 0,65 МПа і проводять протягом 4,5 годин. За даними ГРХ аналізу конверсія 1,2-дибромбензолу становить 97,5%. Селективність ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату - 98,6%. Вихід – 90%. Ізотопна чистота виділеного диметилфталату становить 99,1%. Продуктивність каталізатора становить 8,0 моль/моль·ч.
Реакцію проводять так, як у прикладі 1, але протягом 3 годин при тиску 13 CO 0,2 МПа, яке підтримується постійним протягом всього досвіду.
Конверсія вихідного 1,2-дибромбензолу становить 84,3%. Селективність реакції ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату становить 93%. Вихід – 74%. У ході реакції каталізатор стабільний і не руйнується із виділенням металевого паладію. Ізотопна чистота виділеного диметилфталату становить 99%. Продуктивність каталізатора становить 9,9 моль/моль·год.
У реактор завантажують 0,036 г (0,16 ммоль) ацетату паладію, 0,05 г (0,09 ммоль) dppf, 10 мл метанолу, 0,86 г (6,3 ммоль) ацетату натрію та 0,36 мл (3, 0 ммоль) 1,2-дибромбензолу. Реакцію проводять під тиском 13 CO 0,5 МПа при температурі 150°С протягом 9 годин. Конверсія 1,2-дибромбензолу становить 95%. Селективність – 93%. Вихід ( 13 C2-карбоніл)диметилфталату - 83%. Ізотопна чистота виділеного диметилфталату становить 99,1%. Продуктивність каталізатора становить 1,7 моль/моль·год.
Реакцію проводять так само, як у прикладі 1, однак вихідний тиск 13 CO становить 0,7 МПа, температура підтримується 130°С, молярне співвідношення Pd(OAc) 2 і трифенілфосфіну взято 1:10 і проводять реакцію протягом 6,5 годин присутності триетиламіну. Конверсія 1,2-дибромбензолу становить 96,8%. Селективність ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату - 96,3%. Вихід виділеного ( 13 C 2 -карбоніл)диметилфталату з розрахунку на взятий 1,2-дибромбензол становить 91%. Ізотопна чистота виділеного продукту складає 99%. Продуктивність каталізатора становить 5,3 моль/моль·год.
Таким чином, розроблений спосіб дозволяє отримувати ( 13 C 2 -карбоніл)-диметилфталат в одну стадію з доступної сировини (1,2-дибромбензол) у м'яких умовах з високими виходом, селективністю та ізотопною чистотою не нижче 99%. Метод характеризується досить високою продуктивністю каталізатора, а відсутність додаткового розчинника (синтез проводять у розчині реагенту - метанолу) також підвищує продуктивність процесу синтезу диметилфталату. При цьому каталізатор стабільний (не розкладається із виділенням металевого паладію) аж до повного завершення реакції.
При необхідності з одержаного продукту легко одержати ( 13 C 2 -карбокси)фталеву кислоту з ізотопною чистотою 99% методом кислотного гідролізу.
ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб отримання ( 13 С 2 -карбоніл)диметилфталата, що полягає в карбонілювання 1,2-дибромбензолу монооксидом вуглецю 13 СО в метанолі при температурі 100-150°С, тиск не вище 1,0 МПа в присутності каталітичної системи, іфосфіновий ліганд, взяті у мольному співвідношенні 1:0,5-1:10, у присутності триетиламіну або ацетату натрію.
2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як ліганд використовують 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен або трифенілфосфін.