Спосіб приготування лікарського засобу, що містить варденафілу гідрохлориду тригідрат

Власники патенту UA 2493849:

Даний винахід відноситься до способу приготування лікарського засобу, що містить варденафілу гідрохлориду тригідрат, у твердому вигляді, в якому варденафілу гідрохлориду тригідрат піддають обробці з підходящими фармацевтичними допоміжними засобами при температурі від приблизно 20°С до 4°С. Відносна вологість навколишньої атмосфери технологічного процесу становить від 30% до 90%. Оброблений лікарський засіб покривають оболонкою у вигляді плівкового шару при температурі від 40°C до 55°C. Спосіб винаходу виключає додаткову стадію повторної гідратації з метою отримання тригідратної форми варденафілу гідрохлориду. 2 зв. та 18 з.п. ф-ли, 3 іл., 10 ін., 1 табл.

Варденафіл (назва за IUPAC: -5-метил-7-пропілимидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)он) належить до групи інгібіторів ФДЕ-V (фосфодіестерази V) і застосовується зокрема, у вигляді гідрохлориду тригідрату для лікування еректильної дисфункції (див., наприклад, WO2004/006894). Одержання варденафілу може бути здійснено, наприклад, відповідно до M. Lögers (24th SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (12.6.-8.0).

Лікарські форми варденафілу або лікарські форми інгібітору ФДЕ-V зазвичай описані в основному щодо лікарських засобів.форм для інгаляції (аерозолі, аерозольні частинки, внутрішньоротовий розчин, що розбризкується, розчин з пульверизатора) і у формі жувальної гумки, і, не так часто, у формі таблетки.

При приготуванні таблеток, що містять варденафілу гідрохлориду тригідрат, зазвичай існує проблема, що полягає в тому, що тригідрат нестабільний на одній з технологічних стадій приготування таблеток або в процесі оболонки таблеток. Відбувається втрата води, внаслідок якої активна сполука не присутня у таблетках у незмінному вигляді. З цієї причини необхідно, наприклад, піддавати таблетки дії вологи з навколишньої атмосфери протягом декількох годин після нанесення плівкової оболонки. Тригідрат знову повторно формується за рахунок поглинання вологи. Ця технологічна операція може тривати кілька годин, залежно від атмосферної вологості, і тому призводить до небажаної затримки процесу (див. WO2004/006894).

Цікаво, що ці проблеми не згадуються в літературі (див., наприклад, WO2006/092222, WO2006/092207, WO2005/110419 або WO2005/110420).

Тому завдання цього винаходу полягала в тому, щоб надати спосіб приготування таблеток з варденафілу гідрохлориду тригідратом, в яких втрата води (переосушення) практично запобігла спочатку, і додаткова стадія повторної гідратації, необхідна згідно WO2004/006894, може бути виключена.

Було встановлено, як не дивно, що за певних умов варденафілу гідрохлориду тригідрат може бути перероблений таблетки без втрати води.

Даний винахід, внаслідок цього надає спосіб приготування лікарського засобу, що містить варденафілу гідрохлориду тригідрат, у твердому вигляді, в якому варденафілугідрохлориду тригідрат піддають обробці з відповідними фармацевтичними допоміжними засобами при температурі від, приблизно, 20°C, приблизно, 45°C, переважно, від, приблизно, 20°C до, приблизно, 40°C, зокрема, приблизно, 20°C, приблизно, 35°C, головним чином, від, приблизно, 20°C до, приблизно, 30°C і, особливо переважно, при, приблизно 23°C. Відповідно, температура технологічного процесу, згідно з цим винаходу, не повинна перевищувати, приблизно, 45°C.

У контексті цього винаходу, якщо не обговорюється інше, термін "температура" або "температура технологічного процесу" розуміється як такий, що позначає температуру продукту, тобто. температуру лікарської форми лікарського засобу протягом технологічного процесу

При зазначених умовах переважно, якщо відносна вологість навколишньої атмосфери технологічного процесу становить, приблизно, від 30% до, приблизно, 90%, переважно, від, приблизно, 30% до, приблизно, 50%, зокрема, від, приблизно, 30% % до, приблизно, 40%, головним чином, приблизно від 33% до, приблизно, 35%.

Зокрема, спосіб відповідно до винаходу слід проводити при температурі технологічного процесу, приблизно, 23°C і відносної вологості навколишньої атмосфери технологічного процесу від, приблизно, 33% до, приблизно, 35%.

Виробництво таблеток зазвичай здійснюють кілька стадій. У способі, згідно з винаходом, варденафілу гідрохлориду тригідрат змішують з відповідними фармацевтичними допоміжними засобами на першій стадії, потім потім пресують суміш, і таблетки, необов'язково, покривають оболонкою у виглядітонкого плівкового шару. При цьому особливо переважно, якщо вироблений лікарський засіб покривають оболонкою у вигляді тонкого плівкового шару в наступній стадії при температурі від, приблизно, 40°C до, приблизно, 55°C, переважно при, від, приблизно, 40°C до, приблизно 50 °C, зокрема, при приблизно 45°C.

Гранично допустимі відхилення (приблизні допустимі діапазони) у способі відповідно до винаходу зазвичай становлять +/-2°C.

Зокрема, спосіб згідно з винаходом включає нижченаведені стадії:

(a) попереднє пресування активної сполуки варденафілу гідрохлориду тригідрату у присутності відповідних фармацевтичних допоміжних засобів,

(b) подальше змішування з додатковими відповідними фармацевтичними допоміжними засобами,

(d) покриття оболонкою, тобто. покриття оболонкою у вигляді тонкого плівкового шару.

У конкретному прикладі здійснення винаходу, спосіб згідно з винаходом не включає попереднє пресування активної сполуки варденафілу гідрохлориду тригідрату в присутності підходящих фармацевтичних допоміжних засобів, тобто. активне з'єднання просто змішують з підходящими фармацевтичними допоміжними засобами, пресують суміш, і таблетки, необов'язково, покривають оболонкою у вигляді тонкого плівкового шару.

У способі згідно з винаходом згадані фармацевтичні допоміжні засоби переважно вибирають із сполучних речовин, регуляторів плинності та/або ковзних речовин і, необов'язково, також з наповнювачів та/або розпушувачів (речовин, що збільшують розпадність) і, необов'язково, плівкоутворювальної речовини.

Стадію (a) способу згідно з винаходом (попереднє пресування) переважно проводять у даній роботі у присутності, принаймні, однієї сполучної речовини. Стадію (b) способу (наступне змішування) переважно проводять з, принаймні, одним регулятором плинності і, принаймні, однією ковзною речовиною. Стадію (d) способу (покриття оболонкою) переважно проводять з принаймні однією плівкоутворювальною речовиною.

Застосовувана сполучна речовина являє собою головним чином целюлозу, зокрема, мікрокристалічну целюлозу або мікроцелюлозу, одну або кілька похідних целюлози, зокрема гідроксипропілметилцелюлозу або гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон та/або крохмаль. Мікрокристалічну целюлозу застосовують, зокрема, як сполучну речовину.

Регулятор текучості, що додається, являє собою головним чином діоксид кремнію або складний ефір гліцерину та жирної кислоти, наприклад, Boeson® VP (BakerMark Deutschland GmbH), суміш моно-, ді- та тригліцеридів. Діоксид кремнію застосовується, зокрема, як регулятор текучості.

У кращому прикладі здійснення винаходу регулятор плинності являє собою колоїдний діоксид кремнію (SiO2; діоксид кремнію) або Syloid® 244 FP (Grace GmbH, Germany; торгове найменування для синтетичного пористого та аморфного діоксиду кремнію, що містить 99,7-99,8% SiO2, максимум 0,009% заліза і максимум 0,1% SO4).

Застосовувана ковзна речовина являє собою, головним чином, магнію стеарат, стеарат кальцію, фумарову кислоту, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, тальк, крохмаль і/або тверді поліетиленгліколі. Ковзна речовина, магнію стеарат, застосовують, зокрема.

Застосовуєтьсядодаткова речовина, що розпадається, являє собою, головним чином, поперечнозшитий полівінілпіролідон, крохмаль, натрійкарбоксиметилкрохмаль (синонім: натрійгліколяткрохмаль), карбоксиметилцелюлозу (синонім: кармелоза), альгінову кислоту, альгінат кальцію, пектинову кислоту, пектинову кислоту, пектинову кислоту. Зокрема, застосовують речовину, що розпадається, поперечнозшитий полівінілпіролідон (синонім: кросповідон).

У конкретному прикладі здійснення винаходу, речовина, що розпадається, являє собою поперечносшиту карбоксиметилцелюлозу (синонім: кроскармелоза), поперечносшиту натрійкарбоксиметилцелюлозу (синонім: натрієва сіль кроскармелози) або кукурудзяний крохмаль.

Додатковий наповнювач, що застосовується, являє собою, головним чином, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, моно- і дисахариди, головним чином, лактозу, глюкозу і сахарозу, цукрові спирти, головним чином, манітол і сорбітол, дикальційфосфат та/або карбонат кальцію. Наповнювач, мікрокристалічну целюлозу, застосовують, зокрема.

У конкретному прикладі здійснення винаходу наповнювач являє собою модифікований крохмаль (крохмаль 1500).

Плівкоутворювальні речовини, які застосовують, являють собою, головним чином, водорозчинні похідні целюлози, головним чином, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу та натрійкарбоксиметилцелюлозу, водонерозчинні похідні целюлози, лат гідроксипропілметилцелюлози, поліакрилати, поліметакрилати, полівінілпіролідон, фталат полівінілацетату, полівінілацетат, полівінілові спирти, поліетиленгліколь, жири та цукровий сироп. Суміш гідроксипропілметилцелюлози таполіетиленгліколю застосовують, зокрема, як плівкоутворюючу речовину. Плівка може містити один або кілька пігментів, наприклад, оксид заліза, оксид алюмінію та/або діоксид титану.

У конкретному прикладі здійснення винаходу плівкоутворювальна речовина являє собою Opadry II® (Colorcon; F.D. Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) на основі ГПМЦ (гідроксипропілметилцелюлози) або на основі ПВС (полівінілового спирту). Opadry II® є найменуванням комерційно доступної таблетки, склад покриває оболонки якої включає суміш лактози, сополімеру Methocel і ГПМЦ, поліетиленгліколь і необхідні пігменти.

Деякі плівкоутворювальні речовини, які можуть застосовуватися при відносно низькій температурі (нижче 45°C) наведені як приклади в наведеній нижче таблиці.