Сучасні методи корекції андрогенодефіцитних станів у чоловіків, Клініка оперативної урології та
Тестостерон та його головні метаболіти - дигідротестостерон та естродіол регулюють багато функцій чоловіка, впливаючи на такі тканини, як кісткова, м'язова, шкіру та волосся, головний мозок і, звичайно, статеві органи. При цьому слід враховувати, що дефіцит тестостерону і внаслідок цього метаболічні порушення можуть виникати у будь-якому віці – ось чому останнім часом цей стан називають «віковий» гіпогонадизм. Цей термін буквально означає малі гонади але класично - це синдром зниженої секреції яєчками тестостерону з розвитком клінічної картини гормональної недостатності вродженого або набутого тестикулярного характеру (первинний гіпогонадизм) або гіпоталамо-гіпофізарного (вторинний гіпогонадизм) походження. Основними симптомокомплексами гіпогонадизму у дорослих чоловіків є: порушення сексуальної функції у вигляді зниження лібідо та статевої активності, труднощі досягнення оргазму та еректильна дисфункція. У цьому огляді ми звернемо увагу читача саме на ці прояви гіпогонадизму, хоча мають місце і багато інших: підвищена стомлюваність, що швидко настає, зниження м'язової маси і сили, зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, анемія, пригнічений настрій, підвищена пітливість і сухість шкіри та інші. Діагностика гіпогонадизму ґрунтується на низькому рівні тестостерону у сироватці крові. Однак, перш ніж лікар прийде до необхідності виконати цей аналіз. нерідко минає багато часу, але не тоді, коли чоловік приходить зі скаргами на різноманітні сексуальні порушення, особливо - ерекції, в цьому. У випадку, як відомо, лікар повинен досліджувати рівень тестостерону, причому бажано не тільки загального, а й вільного абобіодоступний тестостерон, який становить близько 2% від загального. Біохімічна діагностика тестостерону немає абсолютної точності через відсутність норми чоловікам різних вікових груп. Відомо, що між 40 та 70 pp. У житті чоловіка відбувається зниження біологічно активного вільного тестостерону в сироватці крові приблизно на 1,2% на рік і одночасно відбувається збільшення секс гормону зв'язуючого глобуліну. У тривалому Балтиморському дослідженні літніх чоловіків зниження показника загального тестостерону відзначено у 20% осіб віком від 60 років, у 30% - старше 70 років і у 50% осіб віком від 80 років, а при врахуванні вільного біологічно активного тестостерону частка чоловіків з гіпогонадизмом виявилася ще вищою. 1,2], проте нормальний діапазон сироваткового тестостерону у чоловіків вважають рівні 10-35 нмоль/л. Показники гіпотестостеронемії, що наводяться в літературі, коливаються від 10,4 нмоль/л до 13,9 нмоль/л, що відповідає від 300 нг/дл до 400 нг/дл [3,4,5]. Звідси у практиці нині рекомендують не вважати «нормальним» нижню межу сироваткової рівня тестостерону в 10-12 нмоль/л, безумовно враховуючи вікові особливості чоловіки та клінічні симптоми, які лікар пов'язує з гіпотестостеронемією. До речі, у сумнівних випадках правильність замісного лікування тестостероном можна перевірити тактикою «їх juvantibus».
Лікування чоловічого гіпогонадизму тестостероном рекомендують при клінічному прояві його дефіциту або відсутності ендогенної форми виробітку в організмі.
Головна мета лікування тестостероном – досягнення в плазмі такого рівня, який був би максимально наближений до фізіологічної норми при нормальній функції гонад [8]. Для цього необхідно використовувати фізіологічні дози тестостерону, які підтримуватимуть його.концентрацію в плазмі, а також дигідротестостерону та Е2 (естрадіолу) у межах нормальних значень.
Відомо, що екзогенний тестостерон, що застосовується у чоловіків для замісного лікування, відновлює м'язову масу та знижує обсяг жирового шару тіла [9], покращує сексуальну функцію, емоційну, розумову енергію [9,10,11]. З іншого боку може збільшуватися щільність кісткової тканини, стимулюється вироблення еритроцитів рахунок збільшення секреції еритропоетину. Крім того, екзогенний тестостерон може привести в дію реакцію пригнічення секреції ендогенного тестостерону за механізмом негативного зворотного зв'язку за рахунок зниження вироблення лютеонізуючого гормону (ЛГ), а також може бути пригнічений сперматогенез за рахунок інгібування секреції фолікулостимулюючого.
Можуть виникнути й інші зміни: затримка калію та натрію, фосфору та кальцію.
Найбільш небезпечним із існуючих протиріч щодо переваг та недоліків гормон-замісної терапії тестостероном є побоювання можливого прогресування раку простати, що змушує багатьох чоловіків утримуватися від її застосування у чоловіків певного віку навіть за наявності ряду суттєвих показань. Слід зазначити, що література останніх років не підтверджує, що підвищені рівні тестостерону призводять до збільшення ризику розвитку раку простати і більше того, замісне таке лікування безпечне і ефективно в лікуванні «вікового» гіпогонадизму [16]. Необхідно відзначити, що такий висновок не виключає, а навпаки, ще більше наголошує на необхідності спеціального контролю за можливим розвитком раку простати (з інших причин!) у чоловіків, які отримують лікування тестостероном.
В ідеалі для ефективного лікування андрогенами потрібнілікарські форми, які забезпечують постійне виділення тестостерону, сприяючи підтримці його фізіологічного рівня у плазмі реципієнта. Оскільки природний тестостерон має дуже короткий період напіввиведення (від 10 до 20 хв), це не дозволяє йому підтримувати клінічно значущий рівень, тому на практиці використовують хімічно модифікований тестостерон.
Таким чином, у практиці лікування препарати тестостерону застосовують для перорального прийому, введення внутрішньом'язово та трансдермально. Для перорального або сублінгвального прийому застосовують 17α-алкільні похідні тестостерону, такі як метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон. Ці препарати повільніше метаболізуються в печінці, ніж природний тестостерон, але їх андрогенні властивості низькі, вони мають схильність до гепатотоксичності, можуть підвищувати рівень ліпопротеїнів низької щільності і знижувати рівень ліпопротеїнів високої щільності [10]. Крім того, ці таблетки приймають 3-4 рази на день, що не завжди зручно виконати та не дозволяє прогнозувати сироваткові рівні тестостерону. Аналогічною є ситуація з препаратом ТУ (тестостерону ундеканоат), який, крім іншого, всмоктується через лімфосистему, а тому його приймають з жирною їжею. Таблетки тестостерону, що прикріплюються до ясна (щічний метод) дозволяють доставити гормон, минаючи печінку та шлунково-кишковий тракт, безпосередньо у верхню порожнисту вену. Зазвичай рекомендують приймати препарат 2 рази на добу для досягнення середніх сироваткових рівнів тестостерону. Цей метод використовують нині вкрай рідко, т.к. хворі скаржаться на неможливість фіксування таблетки до її розсмоктування.
Внутрішньом'язове введення тестостерону для лікування гіпогонадизму застосовується дуже часто з використанням створення депо ефірів тестостерону (енантаті ципіонат) в масляній суспензії [9,10] 1 раз на 2-3 тижні в дозі для дорослих 150-200 мг [10] (у нашій країні в давнину використовували для цієї мети тестостерон пропіонат у дозі 50 мг щодня або через день) ). Ці лікарські засоби швидко підвищують рівень тестостерону в плазмі до верхньої межі норми, нерідко навіть трохи вище, вже в перші кілька днів після ін'єкції, але цей рівень знижується до нижньої межі норми та трохи нижче в кінці інтервалу між введеннями. Такі широкі межі коливання рівня тестостерону часто призводять до коливань лібідо, появи акне та гінекомастії.
Для представлення пацієнту зручного варіанта довготривалого лікування було розроблено та успішно використовується на даний час депо-препарат Небідо, який майже в 5 разів подовжує інтервал між ін'єкціями. На відміну від стандартного лікування із 2-3 тижневим інтервалом (тобто. від 17 до 26 ін'єкцій на рік) Небідо вводять з інтервалом до 10-14 тижнів, тобто. 4 рази на рік. Ці особливості Небідо, одна ампула якого містить 1000 мг тестостерону, роблять його зручним для замісної терапії гіпогонадизму, коли потрібне довготривале стійке підвищення сироваткового тестостерону на фізіологічному рівні. Останні досягаються вже протягом першого тижня після ін'єкції без рівнів тестостерону вище за фізіологічну норму. При цьому динаміка дигідротестостерону та естрадіолу повторює таку у тестостерону. Важливо, що період напіввиведення небідо становить 90 днів.
В одному з досить великих досліджень із застосування Небідо в процесі лікування не було відзначено клінічно значущих патологічних змін передміхурової залози [6]. Натомість відзначено збільшення рівня гематокриту та гемоглобіну, які не виходили за межі норми, а зміни ліпідного обміну визнанісприятливими [30,37,38]. Ці короткі дані дозволили вважати Небідо успішним для лікування тестостероном [24,39] при наступних терапевтичних рекомендаціях: 1) Інтервал між першою і другою ін'єкціями Небідо становить 6 тижнів; 2) Потім залежно від динаміки клінічних симптомів доцільно дотримуватись інтервалу в 12 тижнів; 3) Для індивідуального дозування слід враховувати найнижчі рівні сироватки тестостерону, які знаходяться в нижній третині нормального діапазону. Що стосується необхідного контролю стану простати за допомогою ступеня ПСА та інших діагностичних прийомів, ми зупинимося на них наприкінці огляду, оскільки вони мають однаковий характер для всіх видів лікування тестостероном.
Черезшкірний трансдермальний метод лікування тестостероном представлений пластиром і гелем. Перший забезпечує поступове надходження тестостерону до кровообігу і не використовує похідні тестостерону [9,10]. При такому виді лікування не виникають коливання у вигляді розмахів рівнів тестостерону, що відбувається при ін'єкційних формах лікування. Правда пластирі незручні у зв'язку з поганою фіксацією, особливо при водних процедурах, шкірних реакціях у вигляді еритеми легкого ступеня у 50% хворих, відчуття печіння у 12%, через що при використанні трансдермальних пластирів у 10-50% хворих має місце навіть генералізований дерматит. Гелі. Трансдермальний гель застосовують один раз на день шляхом нанесення на шкіру в області плеча, надпліччя або живота. Такий метод лікування вважають дуже зручним для хворого, оскільки лікування безболісне, виконується вдома, місцеві реакції поодинокі, гель непомітний для оточуючих [12]. Його не рекомендую наносити на область статевих органів і, що головне (!) виключати можливу передачу партнерці шляхом контакту черезнебезпеки вірилізації [11].
У 2001 році випущений гель для нанесення на шкіру, що містить 1% тестостерон, що отримав назву Андрогель, який швидко завоював почесне місце серед препаратів для лікування гіпогонадизму. Андрогель – вступно-спиртовий гель, який після одноразового нанесення на шкіру забезпечує постійне надходження тестостерону протягом 24 годин. Препарат наносять на чисту суху шкіру надпліччя, плеча та/або живота [11]. Найчастіше дозування 5 г, у яких 50 мг тестостерону. Андрогель забезпечує надходження тестостерону у фізіологічних кількостях (10% однієї дози) і таким чином підтримує рівень тестостерону, що потрапив у системний кровотік, в межах нормальних діапазонів як (298-1043 нг/дл) у здорових чоловіків [13].
У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні 277 чоловіків з гіпогонадизмом замісна терапія андрогелем з тестостероном у дозі 5 і 10 г на добу призводила до підвищення рівня тестостерону і підтримувало його протягом 180 днів на значеннях, характерних для чоловіків із збереженою функцією гон 13]. При Андрогелі в дозі 5 г на добу середня добова концентрація тестостерону була в межах норми у 87% хворих на 30 день, 78% на 90 день і 89% - на 180 день. При дозі Андрогеля 10 г ця концентрація була майже на 40% вищою, ніж при дозі 5 г, але ця концентрація була в межах норми була такою ж, як при дозі 10 г, тобто у 85% - на 30 день, у 85 % на 90 день та 94% на 180 день [21]. Лікування дозами в 5 та 10 г значно підвищувало лібідо та сексуальну активність [12,14]. Зрештою, таке лікування призводило до значного підвищення повних ерекцій та задоволеності пацієнта тривалістю ерекції за даними загальноприйнятих спеціальних анкет [12,14]. Слід зауважити, щоДля досягнення фізіологічного рівня тестостерону при лікуванні Андрогелем не потрібно збільшувати площу нанесення гелю на шкіру. Як і в будь-якому лікуванні застосування екзогенного тестостерону будь-якого типу влучення його в організм хворого потребує обережності та контролю. Останній здійснюється через небезпеку прискорення пропущеного з різних причин раку простати; можливості розвитку ушкоджень печінки до печінково-клітинного раку (буває дуже рідко, але описаний); впливу метаболічного ефекту андрогенів на рівень глюкози при діабеті, що призводить до зниження рівня глюкози та, таким чином, зменшення дози інсуліну; при тяжкому ступені серцевої, ниркової та печінкової недостатності тестостерон може сприяти збільшенню набряків; дуже рідко виникає часта і тривала ерекція статевого члена до приапізму.
Так чи інакше, останні роки ознаменувалися уважним ставленням фахівців до замісної терапії при чоловічому гіпогонадизмі для підтримки андроген-залежних функцій. Гіпогонадизм вікового характеру у чоловіків став предметом інтенсивних дискусій та вивчення у всьому світі. Опубліковано рекомендації щодо обстеження, лікування та спостереження хворих такого роду Міжнародного Товариства Андрології, Міжнародного Товариства з Вивчення Здоров'я Літніх Чоловіків та Європейської Асоціації Урологів. Ці рекомендації вказують на необхідність лікування хворих, у тому числі чоловіків похилого віку з андрогенною недостатністю. У цій ситуації таке лікування можна проводити лише у разі гарантованої можливості ретельного спостереження у процесі лікування за станом хворих, головним чином за рівнем гематокриту, станом простати за даними ПСА та ультразвукового контролю.
На закінчення цього огляду ми можемо порушити питання – чи не цимпояснюється відсутність ефекту від лікування інгібіторами ФДЕ-5 у лікуванні еректильної дисфункції у цих хворих.